PVTX-405: La Nuova Super Colla Molecolare che Scatena il Sistema Immunitario contro il Cancro!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta succedendo nel mondo della ricerca contro il cancro, in particolare nell’immunoterapia. Sapete, quella strategia super intelligente che cerca di “addestrare” o “risvegliare” il nostro stesso sistema immunitario per fargli riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Negli ultimi dieci anni, terapie come i bloccanti di PD-1/PD-L1 e CTLA-4 hanno fatto miracoli per molti pazienti, ma purtroppo non funzionano per tutti. Perché? Beh, uno dei “trucchetti” che i tumori usano per difendersi è reclutare delle cellule speciali chiamate cellule T regolatorie (Tregs). Queste Tregs sono un po’ come dei “pacieri” del sistema immunitario, ma nel microambiente tumorale (TME) finiscono per fare più danno che bene, spegnendo la risposta immunitaria anti-tumorale.

Il Problema delle Tregs e il Bersaglio IKZF2

Immaginate queste Tregs come dei buttafuori troppo zelanti che impediscono ai “buoni” (le cellule T effettrici, o Teff, quelle che dovrebbero attaccare il tumore) di fare il loro lavoro. Le Tregs fanno questo in vari modi: “rubano” una molecola importante chiamata IL-2, secernono sostanze che sopprimono l’immunità (come IL-10, TGFβ) e possono persino mandare in “pensione anticipata” le cellule Teff. Quindi, l’idea è: se riuscissimo a neutralizzare specificamente queste Tregs nel tumore, potremmo dare una bella spinta alle nostre difese naturali e magari rendere le immunoterapie esistenti efficaci per più persone.

Qui entra in gioco un protagonista chiave: una proteina chiamata IKZF2, conosciuta anche come Helios. IKZF2 è un fattore di trascrizione (cioè una proteina che regola l’espressione dei geni) che si trova quasi esclusivamente nelle Tregs, specialmente in quelle che si infiltrano nei tumori. È fondamentale per mantenere queste cellule stabili e attive nella loro funzione soppressiva. Studi hanno mostrato che se si elimina IKZF2 nelle Tregs, queste diventano instabili, iniziano a produrre molecole pro-infiammatorie e perdono la capacità di sopprimere le cellule Teff. Ancora più interessante, sembra che questo effetto sia più marcato proprio nel microambiente tumorale, suggerendo che potremmo colpire le Tregs “cattive” senza causare troppi problemi nel resto del corpo. Fantastico, no? Peccato che IKZF2 sia considerato un bersaglio “indruggibile” (undruggable) con i farmaci tradizionali, a causa della sua struttura un po’ disordinata.

Le Colle Molecolari: Un Approccio Rivoluzionario

Ma la scienza non si arrende facilmente! Negli ultimi anni è emersa una strategia incredibilmente astuta: quella delle “colle molecolari” (molecular glues). Pensate a farmaci come la lenalidomide e la pomalidomide, usati per il mieloma multiplo. Questi non bloccano direttamente il loro bersaglio, ma fanno qualcosa di più subdolo: si legano a una proteina chiamata CRBN, che fa parte del sistema di “smaltimento rifiuti” della cellula (il sistema ubiquitina-proteasoma). Una volta legato il farmaco, CRBN cambia forma e diventa “appiccicoso” per altre proteine, come IKZF1 e IKZF3 (parenti stretti di IKZF2), che normalmente ignorerebbe. Li “incolla” a sé, li marca per la distruzione e la cellula se ne sbarazza. Geniale!

La domanda è sorta spontanea: possiamo modificare queste molecole per far sì che CRBN “incolli” e distrugga selettivamente proprio il nostro bersaglio, IKZF2? La risposta è sì! Sono già state sviluppate molecole che degradano IKZF2, come ALV2 o DEG-35, ma avevano il difetto di colpire anche altri bersagli importanti (IKZF1/3, CK1α), rischiando tossicità. Più recentemente, è arrivato DKY709, molto più selettivo per IKZF2, tanto da essere entrato in studi clinici. Tuttavia, anche DKY709 non è perfetto: degrada un po’ troppo un’altra proteina chiamata SALL4 (legata a effetti teratogeni) e ha una certa attività sul canale hERG (che può essere legata a problemi cardiaci). C’era quindi spazio per migliorare ancora.

La Scoperta di PVTX-405: Potenza e Selettività al Top

Ed è qui che entra in scena la nostra star: PVTX-405. Partendo da un nuovo tipo di “scheletro” chimico (uno spiro-iso-indolinone, per i più tecnici) e usando un approccio guidato dalla struttura (abbiamo persino ottenuto la struttura tridimensionale del complesso CRBN:IKZF2:PVTX-405!), siamo riusciti a creare una molecola davvero eccezionale.

PVTX-405 si è dimostrato un degradatore di IKZF2 potentissimo (parliamo di concentrazioni nanomolari, cioè bassissime, per avere effetto: DC50 = 0.7 nM) e molto efficace (riesce a eliminare oltre il 90% di IKZF2 nelle cellule, Dmax = 91%). Ma la cosa più importante è la sua straordinaria selettività. A differenza di DKY709, PVTX-405 lascia praticamente indisturbati gli altri “neosubstrati” di CRBN come IKZF1, IKZF3, GSPT1 e CK1α. E, cosa cruciale, ha un’attività quasi nulla su SALL4 e un’inibizione molto più debole del canale hERG (IC50 di 48 µM contro i 9 µM di DKY709). Questo significa un profilo di sicurezza potenziale molto migliore!

Cosa Fa PVTX-405 alle Cellule Immunitarie?

Ok, i numeri sono belli, ma cosa succede a livello biologico? Abbiamo testato PVTX-405 su cellule T umane.

• Nelle cellule Jurkat (una linea cellulare T), PVTX-405 ha aumentato la produzione di IL-2, una citochina pro-infiammatoria chiave che viene normalmente soppressa da IKZF2. Questo conferma che stiamo colpendo il bersaglio giusto e ottenendo l’effetto desiderato.
• Nelle cellule Tregs primarie umane (isolate da donatori sani), PVTX-405 ha degradato IKZF2 in modo rapido e potente (più di DKY709), senza toccare IKZF1.
• Ancora più importante: quando abbiamo trattato le Tregs con PVTX-405 e poi le abbiamo messe insieme alle cellule Teff (quelle che combattono il tumore), abbiamo visto che le Tregs trattate avevano una capacità significativamente ridotta di sopprimere la proliferazione delle Teff. In pratica, PVTX-405 disarma le Tregs!

Tutto questo dimostra che PVTX-405 fa esattamente quello che speravamo: degrada selettivamente IKZF2 nelle Tregs, riducendo la loro funzione immunosoppressiva e potenziando potenzialmente la risposta anti-tumorale.

PVTX-405 Funziona Anche *In Vivo* (e Come!)

Passare dalle provette agli organismi viventi è sempre il passo cruciale. Per testare PVTX-405 *in vivo*, abbiamo usato dei topi speciali, chiamati “umanizzati per CRBN” (CrbnI391V). Questo perché il CRBN dei topi normali non risponde bene alle “colle molecolari” umane. In questi topi, invece, PVTX-405 funziona.

Abbiamo somministrato PVTX-405 per via orale (sì, è biodisponibile per via orale, un altro grande vantaggio!) e abbiamo visto che:

• Raggiunge concentrazioni efficaci nel sangue, nella milza e nel timo (organi ricchi di cellule immunitarie).
• Induce una degradazione profonda e duratura di IKZF2 in questi organi, già dopo una singola dose.
• In un modello di tumore (il tumore del colon MC38), la somministrazione giornaliera di PVTX-405 da solo ha significativamente rallentato la crescita tumorale (circa il 68% di inibizione alla fine del trattamento!). E tutto questo senza causare perdita di peso o altri segni di tossicità nei topi.

La Combinazione Vincente: PVTX-405 + Immunoterapia Standard

Ma la vera ciliegina sulla torta è arrivata quando abbiamo provato a combinare PVTX-405 con le immunoterapie standard, come gli anticorpi anti-PD1 e anti-LAG3. L’idea era: se PVTX-405 riduce l’immunosoppressione delle Tregs, forse può rendere queste terapie ancora più potenti?

I risultati sono stati entusiasmanti!

• La combinazione di PVTX-405 (orale, giornaliero) e anti-PD1 (iniezione settimanale) ha aumentato significativamente la sopravvivenza degli animali rispetto all’anti-PD1 da solo. Abbiamo visto anche più risposte complete (cioè tumori che sparivano del tutto!).
• Lo stesso è successo combinando PVTX-405 con l’anti-LAG3: sopravvivenza migliore e più risposte complete rispetto all’anti-LAG3 da solo.

Anche in combinazione, i trattamenti sono stati ben tollerati. Questo suggerisce fortemente che destabilizzare le Tregs con un degradatore selettivo di IKZF2 come PVTX-405 può creare una forte sinergia con le immunoterapie esistenti, potenziandone l’efficacia.

Conclusioni e Prospettive Future

Quindi, cosa abbiamo tra le mani con PVTX-405? Abbiamo una “colla molecolare” di nuova generazione, progettata con cura, che degrada IKZF2 in modo potente, efficace, incredibilmente selettivo e che può essere assunta per bocca. Rispetto ai predecessori come DKY709, mostra vantaggi chiari in termini di selettività (meno rischi di colpire bersagli indesiderati come SALL4) e sicurezza potenziale (minore inibizione hERG). Ha dimostrato di funzionare *in vitro*, *ex vivo* e, soprattutto, *in vivo* nel rallentare la crescita tumorale da solo e, in modo ancora più promettente, nel potenziare l’effetto delle immunoterapie standard come anti-PD1 e anti-LAG3 in modelli preclinici.

Tutto questo fa di PVTX-405 un candidato molto promettente per lo sviluppo clinico. Rappresenta una nuova freccia al nostro arco nell’immunoterapia del cancro, una strategia che mira a colpire le difese del tumore (le Tregs) dall’interno, rendendo l’ambiente tumorale meno ospitale per il cancro e più favorevole all’attacco da parte del nostro sistema immunitario. La strada verso l’uso nei pazienti è ancora lunga, ma i risultati finora sono davvero incoraggianti. Non vediamo l’ora di vedere cosa succederà nei prossimi passi dello sviluppo!

Fonte: Springer Nature