Purinosomi: Un Nuovo Bersaglio Contro il Tumore al Fegato? Scopriamolo Insieme!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca oncologica, in particolare per un nemico ostico come il carcinoma epatocellulare (HCC), il tipo più comune di tumore al fegato. Sappiamo che combattere questo tipo di cancro è una sfida enorme e c’è un bisogno disperato di nuove strategie terapeutiche, perché quelle tradizionali spesso non bastano, soprattutto negli stadi avanzati.

Ma se vi dicessi che forse abbiamo trovato un nuovo punto debole nelle cellule tumorali? Qualcosa legato al loro stesso “carburante”? Sto parlando dei purinosomi.

Cosa Diavolo Sono i Purinosomi?

Ok, nome strano, lo ammetto. Ma pensateli come delle micro-fabbriche super organizzate all’interno delle nostre cellule. Il loro compito è produrre purine, mattoncini fondamentali per costruire il DNA e l’RNA e per fornire energia alla cellula. Normalmente, le cellule usano principalmente una via di “riciclo” per le purine (la via di salvataggio). Ma le cellule tumorali, che si dividono all’impazzata, hanno una fame insaziabile di questi mattoncini. Per soddisfarla, attivano potentemente una via di produzione “da zero”, chiamata sintesi de novo delle purine.

I purinosomi sono proprio i complessi dinamici dove avviene questa sintesi de novo. Riuniscono sei enzimi chiave (PPAT, GART, FGAMS, PAICS, ADSL e ATIC) per rendere il processo il più efficiente possibile. È come avere tutti gli operai specializzati nello stesso punto della catena di montaggio per velocizzare la produzione. E indovinate un po’? Nelle cellule tumorali, queste “fabbriche” lavorano a pieno ritmo!

Il Legame Inquietante con il Tumore al Fegato

Nel nostro studio, abbiamo esaminato da vicino cosa succede nel carcinoma epatocellulare. E i risultati sono stati chiari: i geni legati alla formazione dei purinosomi sono significativamente più attivi nei tessuti tumorali rispetto a quelli sani. Non solo a livello di mRNA, ma anche le proteine stesse sono più abbondanti, come confermato da dati di immunoistochimica.

Questo non è solo un dettaglio molecolare. Abbiamo sviluppato un “punteggio purinosomico” (calcolato con un metodo chiamato ssGSEA) per misurare l’attività di questi geni in ogni campione tumorale. E qui arriva la brutta notizia: un punteggio purinosomico alto è associato a una prognosi peggiore per i pazienti. Significa minor sopravvivenza generale (OS), minor sopravvivenza specifica per la malattia (DSS) e intervalli più brevi senza progressione (PFI) o senza malattia (DFI). Questo valore prognostico è stato confermato in diversi set di dati indipendenti (TCGA, GSE14520, GSE10130, ICGC) e rimane significativo anche considerando altri fattori come età, sesso e stadio del tumore. Sembra proprio che questi purinosomi siano un indicatore importante dell’aggressività del tumore, non solo nel fegato ma anche in altri tipi di cancro come il melanoma, il tumore del pancreas e quello del polmone.

Perché Sono Così Importanti per le Cellule Tumorali? La Connessione con il Ciclo Cellulare

Ok, sono più attivi e legati a una prognosi peggiore. Ma come aiutano il tumore? La risposta sembra risiedere nel ciclo cellulare, il processo che regola la divisione delle cellule. Analizzando i geni che si attivano insieme ai purinosomi, abbiamo visto un forte arricchimento di quelli coinvolti proprio nella regolazione del ciclo cellulare (tramite analisi GO, KEGG, Reactome, Biocarta).

Utilizzando dati di sequenziamento a singola cellula (scRNA-seq), abbiamo potuto “zoomare” all’interno del tumore e vedere che le cellule tumorali vere e proprie hanno livelli molto più alti dei geni purinosomici rispetto ad altre cellule presenti nel microambiente tumorale. Non solo: le cellule tumorali con un punteggio purinosomico elevato tendono a trovarsi più frequentemente nelle fasi G2 e S del ciclo cellulare, quelle cruciali per la duplicazione del DNA e la preparazione alla mitosi (divisione). È come se i purinosomi fornissero il carburante extra necessario per spingere l’acceleratore sulla divisione cellulare.

Abbiamo anche confermato questo legame in laboratorio, usando cellule di carcinoma epatocellulare (linea Huh-7). Mettendole in un terreno di coltura privo di purine (per stimolare la sintesi de novo), abbiamo visto aumentare nel tempo non solo l’espressione dei geni purinosomici, ma anche quella dei geni legati al ciclo cellulare e alla proliferazione. L’immunofluorescenza ha mostrato un aumento della proteina ADSL (un marcatore dei purinosomi) e la sua co-localizzazione con Ki67 (un marcatore di proliferazione) nei tessuti tumorali. Insomma, più purinosomi, più divisione cellulare: un circolo vizioso che alimenta la crescita del cancro.

Opportunità Terapeutiche: Colpire i Purinosomi

E qui arriviamo alla parte più entusiasmante: se i purinosomi sono così cruciali per il tumore, possiamo bloccarli? La risposta sembra essere sì!

• Un Farmaco Promettente: la Pirimetamina
  Utilizzando approcci bioinformatici (pRRophetic e database GDSC), abbiamo cercato farmaci che potessero essere particolarmente efficaci contro le cellule con un alto punteggio purinosomico. E un nome è emerso con forza: la pirimetamina. Questo farmaco, già usato per altre condizioni (è un inibitore della diidrofolato reduttasi, coinvolta anche nella sintesi delle purine), sembra avere un’efficacia maggiore (basso valore IC50, cioè ne basta meno per inibire le cellule) proprio nelle cellule tumorali con alta attività purinosomica. Questo apre la strada a possibili studi clinici per testare la pirimetamina specificamente in pazienti HCC con alto punteggio purinosomico.
• Una Guida per l’Immunoterapia?
  L’immunoterapia sta rivoluzionando la cura di molti tumori, compreso quello al fegato, ma non funziona per tutti. E se il punteggio purinosomico potesse aiutarci a capire chi ne beneficerà di più? Le nostre analisi suggeriscono una correlazione interessante. Abbiamo visto un legame tra i geni purinosomici e l’espressione di alcuni “checkpoint immunitari” (come CD276 e TNFRSF14), molecole che le cellule tumorali usano per “frenare” il sistema immunitario. Inoltre, un punteggio purinosomico alto sembra correlare con una migliore risposta prevista all’immunoterapia (valutata tramite il punteggio TIDE). Analizzando dati di pazienti trattati con anti-PD-L1 (dal set di dati IMvigor210, per il cancro uroteliale data la scarsità di dati per HCC), abbiamo osservato che i pazienti con risposta completa o parziale avevano punteggi purinosomici significativamente più alti rispetto a quelli con malattia stabile o progressiva. Questo suggerisce che il punteggio purinosomico potrebbe diventare uno strumento prezioso per stratificare i pazienti e selezionare quelli che hanno maggiori probabilità di rispondere all’immunoterapia.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

In sintesi, il nostro viaggio nel mondo dei purinosomi ci ha rivelato che non sono solo delle curiose strutture cellulari, ma attori chiave nell’aggressività del carcinoma epatocellulare.

• Sono sovraespressi nel tumore al fegato.
• Un’alta attività purinosomica (alto punteggio) è legata a una prognosi peggiore.
• Sono strettamente connessi al ciclo cellulare e alla proliferazione tumorale.
• Potrebbero essere un bersaglio terapeutico per farmaci come la pirimetamina.
• Il punteggio purinosomico potrebbe aiutarci a predire la risposta all’immunoterapia.

Certo, la strada è ancora lunga. Serviranno studi più ampi, anche prospettici, e ulteriori esperimenti per capire a fondo l’interazione con il sistema immunitario. Ma questi risultati sono davvero promettenti! Aver identificato i purinosomi come biomarker prognostico e potenziale bersaglio terapeutico apre nuove, eccitanti possibilità per personalizzare le cure contro il tumore al fegato e, speriamo, migliorare significativamente la vita dei pazienti. È un passo avanti importante verso una medicina sempre più precisa e mirata.

Fonte: Springer