PTPRD: Quando la sua Assenza Fa Invecchiare Male il Cervello (e la Memoria)

Amici lettori, oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero fatto riflettere sull’incredibile complessità del nostro cervello e su come, a volte, la mancanza di un singolo “ingranaggio” possa inceppare tutto il sistema, soprattutto con l’avanzare dell’età. Avete presente quelle malattie neurodegenerative, come l’Alzheimer, che purtroppo conosciamo bene per i loro effetti devastanti sulla memoria e sulle capacità cognitive? Ecco, al centro di molte di queste patologie c’è una proteina un po’ “birichina” chiamata tau.

Normalmente, la tau è una brava cittadina del nostro sistema nervoso: aiuta a mantenere stabili le “autostrade” interne dei neuroni, i microtubuli, essenziali per il trasporto di nutrienti e informazioni. Ma quando qualcosa va storto, e la tau inizia a essere “iperfosforilata” – immaginate che le vengano appiccicati troppi “post-it” chimici – allora iniziano i guai. Diventa appiccicosa, si aggrega formando grovigli neurofibrillari (i famosi NFTs) e manda in tilt la cellula nervosa. Capire cosa regola questo processo di fosforilazione è, quindi, una vera e propria caccia al tesoro per noi scienziati.

Un Sospettato Inatteso: PTPRD

E qui entra in gioco il protagonista della nostra storia: una proteina chiamata PTPRD (Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Delta). Vi chiederete: cosa c’entra lei con la tau? Beh, studi genetici sull’uomo avevano già suonato un campanello d’allarme, suggerendo un legame tra PTPRD e le patologie legate alla tau. Pensate, varianti nel gene PTPRD sono state associate a un maggior rischio di sviluppare questi grovigli nel cervello, anche indipendentemente dalla presenza di un altro famoso “cattivo”, la beta-amiloide.

Insomma, PTPRD sembrava un pezzo importante del puzzle, ma non capivamo bene come agisse. Così, ci siamo rimboccati le maniche e abbiamo deciso di indagare più a fondo, usando i nostri fidati modelli animali: i topolini.

Cosa Succede Quando PTPRD Manca all’Appello? L’Esperimento sui Topolini

Per capire il ruolo di PTPRD, abbiamo fatto una cosa molto specifica: abbiamo studiato dei topolini geneticamente modificati per non avere la proteina PTPRD (li chiameremo topolini KO, da “knockout”). Li abbiamo poi confrontati con topolini normali (WT, da “Wild Type”) mentre invecchiavano, concentrandoci su due età cruciali: 6 mesi (adulti giovani) e 18 mesi (anziani, per un topo!).

Ebbene, i risultati sono stati piuttosto chiari e, devo dire, un po’ preoccupanti per i nostri amici KO.

Tau Fuori Controllo: L’Iperfosforilazione Dilaga

La prima cosa che abbiamo notato è stata proprio sulla proteina tau. Nei topolini KO, specialmente quelli più anziani, abbiamo visto un aumento significativo della fosforilazione della tau in diversi punti chiave, proprio quelli che sono noti per essere coinvolti nella sua aggregazione patologica. Questo accadeva sia nella corteccia cerebrale che nell’ippocampo, due aree fondamentali per l’apprendimento e la memoria, e guarda caso, tra le prime a essere colpite nelle taupatie.

Interessante notare che già a 6 mesi, nei topolini KO, si vedeva un aumento della fosforilazione di tau in un sito specifico (Ser404) nell’ippocampo, suggerendo che la mancanza di PTPRD potrebbe predisporre i neuroni a problemi con la tau fin da prima che l’invecchiamento faccia sentire tutto il suo peso. È come se PTPRD fosse un freno che, una volta tolto, lascia la tau libera di “accelerare” verso la sua forma patologica.

Un Possibile Complice: La Chinasi Abl1 si Attiva

Ma PTPRD non agisce direttamente sulla tau (almeno per quanto ne sappiamo). PTPRD è una fosfatasi, cioè toglie gruppi fosfato, mentre la tau viene fosforilata dalle chinasi, che invece li aggiungono. Quindi, ci siamo chiesti: la mancanza di PTPRD sta forse sregolando qualche chinasi che poi si accanisce sulla tau?

Abbiamo indagato su alcune note chinasi della tau, e bingo! Nei topolini KO anziani, in particolare nell’ippocampo, abbiamo trovato una maggiore attivazione di una chinasi chiamata Abl1. Questa Abl1 è nota per poter fosforilare la tau e contribuire alla sua tossicità. Sembra quindi che PTPRD, in condizioni normali, possa tenere a bada Abl1, e quando PTPRD manca, Abl1 si “scatena” sulla tau.

Certo, il meccanismo esatto è ancora da definire nei minimi dettagli. PTPRD potrebbe de-fosforilare direttamente Abl1, oppure agire su altre vie di segnalazione che poi influenzano Abl1. Non abbiamo visto cambiamenti significativi nell’attivazione “canonica” di altre chinasi famose come Gsk3β o Cdk5, il che rende il ruolo di Abl1 ancora più intrigante, anche se non possiamo escludere che queste altre chinasi siano coinvolte in modi più subdoli, magari attraverso cambiamenti nella loro localizzazione cellulare o accessibilità alla tau.

Le Conseguenze: Memoria che Vacilla e Cervello Infiammato

Ok, abbiamo tau iperfosforilata e Abl1 attivata. Ma questo, all’atto pratico, cosa comporta per i nostri topolini? Per scoprirlo, li abbiamo sottoposti a test comportamentali, in particolare il famoso Morris Water Maze, un classico per valutare apprendimento spaziale e memoria.

I risultati sono stati in linea con le nostre aspettative (e timori): i topolini KO anziani mostravano deficit significativi nell’apprendimento e nella memoria. Impiegavano più tempo per trovare la piattaforma nascosta nell’acqua e, una volta rimossa, passavano meno tempo a cercare nella zona dove si trovava prima. È importante sottolineare che non avevano problemi motori, nuotavano alla stessa velocità dei loro compagni WT, quindi il problema era proprio cognitivo.

Ma non è finita qui. Un cervello che soffre spesso si infiamma. E infatti, analizzando il tessuto cerebrale, abbiamo trovato segni di neuroinfiammazione. Nei topolini KO anziani, c’era un aumento della microgliosi – un’attivazione delle microglia, le cellule immunitarie del cervello – sia nella corteccia entorinale (un’altra area cruciale per la memoria) che nell’ippocampo. Queste microglia avevano anche un aspetto più “arrabbiato”, con corpi cellulari più grandi, tipico di uno stato pro-infiammatorio. Coerentemente, abbiamo misurato un aumento dell’espressione di IL1β, una citochina pro-infiammatoria, specialmente nell’ippocampo.

Sinapsi in Pericolo: Il Legame tra Tau e Funzione Neuronale

L’iperfosforilazione della tau e l’infiammazione possono danneggiare le sinapsi, i punti di contatto e comunicazione tra neuroni. Per verificare questa ipotesi, abbiamo misurato i livelli di una proteina chiamata PSD95, che è un componente fondamentale dell’impalcatura post-sinaptica, essenziale per la plasticità e la stabilità sinaptica.

Nei topolini KO anziani, abbiamo osservato una riduzione dei livelli di PSD95 nella corteccia cerebrale. Questo suggerisce che la mancanza di PTPRD, e le conseguenti alterazioni della tau e l’infiammazione, portano a una disfunzione sinaptica, che contribuisce certamente ai problemi cognitivi osservati. È come se i “ponti di comunicazione” tra neuroni si indebolissero.

Curiosamente, questa riduzione di PSD95 era più evidente nella corteccia che nell’ippocampo, suggerendo che diverse aree del cervello potrebbero avere vulnerabilità specifiche agli effetti della mancanza di PTPRD. Potrebbe anche darsi che problemi nello sviluppo corticale, che avevamo già osservato in passato in questi topolini KO indipendentemente dalla tau, contribuiscano a questa fragilità sinaptica in età avanzata.

Cosa Ci Dice Tutto Questo? Un Quadro Complesso ma Promettente

Mettendo insieme tutti i pezzi, emerge un quadro piuttosto chiaro: la mancanza della proteina PTPRD sembra innescare una cascata di eventi negativi nel cervello che invecchia. Porta a un’eccessiva fosforilazione della proteina tau, probabilmente attraverso una disregolazione della chinasi Abl1. Questo, a sua volta, si associa a problemi di apprendimento e memoria, a un’aumentata infiammazione cerebrale (microgliosi e rilascio di citochine) e a un deterioramento delle sinapsi, come indicato dalla riduzione di PSD95.

Questi risultati, ottenuti sui topolini, rafforzano l’idea che PTPRD giochi un ruolo protettivo cruciale nel mantenere l’omeostasi della tau e la salute neuronale, specialmente con l’avanzare dell’età. La sua carenza potrebbe quindi essere un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di taupatie.

Uno Sguardo al Futuro: PTPRD Come Bersaglio Terapeutico?

Certo, la strada è ancora lunga. Questo è uno studio che, sebbene molto informativo, è largamente correlazionale. Dobbiamo ancora capire i meccanismi molecolari esatti con cui PTPRD interagisce con la via di Abl1 e come questo influenzi specificamente la tau. Saranno necessari esperimenti futuri, magari usando inibitori specifici di Abl1 nei nostri topolini KO, per confermare se l’asse PTPRD-Abl1-tau sia la via principale responsabile dei deficit osservati.

Tuttavia, ogni nuova scoperta che ci aiuta a capire meglio i complessi meccanismi alla base delle malattie neurodegenerative è un passo avanti. Identificare PTPRD come un potenziale modulatore chiave della patologia tau apre nuove, eccitanti prospettive. Chissà, forse un giorno potremmo sviluppare strategie terapeutiche che mirano a potenziare la funzione di PTPRD o a contrastare gli effetti della sua deficienza, offrendo così una nuova speranza per combattere malattie devastanti come l’Alzheimer e altre taupatie.

Per ora, continuiamo la nostra “caccia al tesoro”, con la consapevolezza che ogni piccolo indizio può avvicinarci a comprendere e, speriamo, a sconfiggere questi nemici della mente.

Fonte: Springer