PSEN1: Non Solo Alzheimer! Quando la Paraparesi Spastica Apre le Danze

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero incuriosito nel campo della neurologia e della genetica. Quando pensiamo al gene PSEN1 (presenilina 1), la nostra mente corre subito all’Alzheimer, specialmente a quella forma familiare che purtroppo si manifesta in età precoce. È una delle cause più note, responsabile di una buona fetta dei casi di Alzheimer autosomico dominante (ADAD). Ma se vi dicessi che questo gene, a volte, decide di giocare un tiro mancino e presentarsi in un modo completamente diverso?

Un Esordio Inaspettato: La Paraparesi Spastica

Immaginate questa scena: una persona inizia ad avere problemi a camminare, rigidità muscolare progressiva alle gambe, spasmi. I sintomi fanno pensare alla paraparesi spastica ereditaria (HSP), un gruppo di disturbi genetici che colpiscono proprio i motoneuroni responsabili del movimento degli arti inferiori. Sembrerebbe un percorso diagnostico abbastanza definito, no? Eppure, a volte, la realtà è più complessa e affascinante.

Recentemente, mi sono imbattuto in uno studio taiwanese che ha gettato nuova luce su questo argomento. I ricercatori hanno analizzato il DNA di 242 pazienti a cui era stata diagnosticata clinicamente una forma di HSP. Hanno usato un pannello di sequenziamento mirato che includeva non solo i geni noti per l’HSP, ma anche il gene PSEN1 e altri geni associati a fenotipi simili all’HSP.

E qui arriva la sorpresa: in due di questi 242 pazienti (circa lo 0.8%), apparentemente affetti da HSP, è stata identificata una variante patogenetica proprio nel gene PSEN1! Le mutazioni specifiche erano la p.P284S e la p.F386S. Ma non finisce qui. Andando a studiare le famiglie di questi due pazienti (chiamati “probands” nello studio), i ricercatori hanno trovato altri sei membri affetti che portavano anch’essi la stessa mutazione PSEN1. In totale, quindi, otto persone appartenenti a due famiglie diverse.

Il Quadro Clinico: Prima le Gambe, Poi la Mente (Spesso)

La cosa davvero interessante è come si sono manifestati i sintomi in queste otto persone. Ben sei di loro (il 75%) hanno iniziato proprio con la paraparesi spastica. Solo una persona ha esordito con il classico declino cognitivo tipico dell’Alzheimer, e un’altra con cambiamenti della personalità. L’età media di esordio dei sintomi era intorno ai 40 anni (40.1 ± 4.8 anni), un’età che si colloca a metà strada: più tardiva rispetto a molte forme comuni di HSP, ma in linea con l’esordio precoce dell’Alzheimer legato a PSEN1.

Un altro dato cruciale: ad eccezione di un solo paziente (al momento dell’ultimo controllo), tutti gli altri sette portatori della mutazione PSEN1 hanno sviluppato, nel corso del tempo, anche un declino cognitivo, arrivando alla demenza. Questo ci dice che, anche se la paraparesi spastica può essere il primo campanello d’allarme, il rischio di sviluppare i sintomi cognitivi dell’Alzheimer rimane molto alto in questi individui.

Questo rende la diagnosi particolarmente sfidante. Se un paziente si presenta solo con sintomi motori e non ha (ancora) problemi cognitivi, o se la storia familiare di demenza precoce non è chiara o è assente, pensare a una mutazione PSEN1 potrebbe non essere immediato. Eppure, lo studio suggerisce che dovremmo considerarla, specialmente nei casi di paraparesi spastica con un’età di esordio un po’ più avanzata rispetto alla media dell’HSP.

Cosa Vediamo nel Cervello? Imaging e Patologia

I ricercatori hanno anche utilizzato tecniche di neuroimaging per studiare il cervello di alcuni di questi pazienti. I risultati sono stati variabili, il che aggiunge un ulteriore livello di complessità.

• Nel paziente con la mutazione p.P284S, una PET amiloide ha mostrato chiaramente un accumulo di placche amiloidi (una delle caratteristiche patologiche dell’Alzheimer) in diverse aree cerebrali (temporale laterale, frontale, precuneo, parietale). Curiosamente, però, la risonanza magnetica (MRI) non ha rivelato atrofia dell’ippocampo, un’area spesso colpita precocemente nell’Alzheimer classico.
• Nei tre pazienti analizzati con la mutazione p.F386S, i risultati dell’MRI erano diversi: uno, che aveva esordito con cambiamenti di personalità, mostrava atrofia cerebrale generalizzata e ventricoli dilatati. Gli altri due, che avevano iniziato con la paraparesi spastica, avevano un MRI sostanzialmente normale al momento dell’esame.

Questi dati, insieme a studi precedenti, suggeriscono che la paraparesi spastica legata a PSEN1 condivide alcune caratteristiche patologiche con l’Alzheimer (come l’accumulo di amiloide), ma potrebbe avere un coinvolgimento più specifico o precoce delle aree motorie corticali e delle vie nervose discendenti (tratto corticospinale). Alcuni studi post-mortem hanno descritto placche particolari (“cotton wool plaques”) nelle cortecce motorie di questi pazienti, diverse da quelle tipiche dell’AD.

Mutazioni “Hotspot” e Meccanismi Molecolari

Sembra che la posizione della mutazione all’interno del gene PSEN1 possa influenzare il tipo di sintomi che si manifestano. Le varianti associate alla paraparesi spastica, incluse le due identificate in questo studio (p.P284S e p.F386S), tendono a concentrarsi in specifiche regioni del gene, in particolare tra gli esoni 8 e 11, vicino al sito catalitico della proteina presenilina-1. Questa proteina è una componente chiave del complesso enzimatico γ-secretasi, responsabile del taglio della proteina precursore dell’amiloide (APP). Un’alterazione in questa zona potrebbe influenzare l’attività della γ-secretasi in modo specifico, portando non solo all’accumulo di amiloide ma anche a disfunzioni particolari nelle vie motorie. Altre regioni del gene sembrano invece associate più frequentemente ad altri sintomi atipici, come l’epilessia.

Perché È Importante Saperlo? Diagnosi e Terapia

Identificare precocemente i pazienti con mutazioni PSEN1, anche quando si presentano con paraparesi spastica, sta diventando sempre più cruciale. Perché?

1. Diagnosi Corretta: Permette di dare un nome preciso alla condizione del paziente e di fornire una prognosi più accurata, che spesso include il rischio futuro di declino cognitivo.
2. Consulenza Genetica: Essendo una condizione autosomica dominante, c’è un rischio del 50% per i figli di ereditare la mutazione. Una diagnosi genetica è fondamentale per la consulenza familiare.
3. Potenziali Terapie: Qui la cosa si fa davvero interessante. Negli ultimi anni sono stati approvati (anche se con percorsi talvolta complessi, come per Aducanumab) farmaci specifici che mirano a rimuovere l’amiloide dal cervello, come Lecanemab e Donanemab. Queste terapie, pur non essendo una cura definitiva, rappresentano una speranza concreta per rallentare la progressione della malattia nelle sue fasi iniziali. Identificare i portatori di mutazioni PSEN1, anche quelli con sintomi motori predominanti ma con evidenza di patologia amiloide, potrebbe aprire la porta a questi trattamenti innovativi in futuro (dove disponibili e appropriati).

In Conclusione

Questo studio ci ricorda che la genetica è complessa e che le correlazioni tra un gene e una malattia non sono sempre lineari. Il gene PSEN1, pur essendo legato a doppio filo con l’Alzheimer precoce, può manifestarsi inizialmente come paraparesi spastica. Sebbene sia una causa rara di questo disturbo motorio (meno dell’1% dei casi in questo studio su pazienti con sospetta HSP), è importante tenerla presente, soprattutto in quei pazienti che sviluppano i sintomi un po’ più tardi del solito per l’HSP.

Considerare l’analisi del gene PSEN1 in casi selezionati di paraparesi spastica potrebbe non solo migliorare l’accuratezza diagnostica e la consulenza genetica, ma anche, in prospettiva, aprire nuove strade terapeutiche. Un piccolo pezzo in più nel grande puzzle delle malattie neurodegenerative!

Fonte: Springer