Prusogliptin (DBPR108): Una Nuova Freccia al Nostro Arco Contro il Diabete di Tipo 2?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta particolarmente a cuore: la lotta contro il diabete di tipo 2. Sapete, è una sfida continua trovare terapie sempre più efficaci, sicure e facili da gestire per chi convive con questa condizione. E proprio in questo campo, c’è una novità interessante all’orizzonte: una molecola chiamata Prusogliptin, nome in codice DBPR108. Si tratta di un nuovo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), pensato per essere assunto una sola volta al giorno. Promettente, vero? Ma andiamo con ordine.

Capire gli Inibitori DPP-4: Come Aiutano nel Diabete?

Prima di tuffarci nel Prusogliptin, facciamo un piccolo ripasso. Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci orali che aiutano a tenere sotto controllo la glicemia. Come? Beh, nel nostro corpo abbiamo degli ormoni chiamati incretine, come il GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e il GIP. Questi ragazzi entrano in gioco dopo i pasti e fanno un sacco di cose utili: stimolano il pancreas a produrre insulina (quando serve, cioè quando la glicemia sale), riducono la produzione di glucagone (un altro ormone che alza la glicemia) e rallentano persino lo svuotamento dello stomaco, facendoci sentire sazi più a lungo.

Il problema? C’è un enzima, la DPP-4 appunto, che è un po’ un guastafeste: degrada rapidamente queste preziose incretine. Qui entrano in gioco gli inibitori della DPP-4: bloccano l’azione di questo enzima, permettendo a GLP-1 e GIP di rimanere attivi più a lungo e di svolgere meglio il loro lavoro. Il grande vantaggio di questi farmaci è che agiscono in modo “intelligente”, cioè dipendente dal glucosio: stimolano l’insulina solo quando la glicemia è alta, riducendo così il rischio di ipoglicemie (livelli di zucchero troppo bassi), un effetto collaterale fastidioso e a volte pericoloso di altre terapie. Sono anche generalmente ben tollerati, il che li rende adatti a molte persone, inclusi gli anziani o chi ha problemi renali o epatici.

Perché un Nuovo Inibitore DPP-4?

Vi chiederete: “Ma se ci sono già diversi inibitori DPP-4 in commercio, perché ne serve un altro?”. Ottima domanda! Sebbene siano farmaci validi, alcuni degli inibitori DPP-4 esistenti hanno mostrato, in grandi studi, potenziali (anche se rari) segnali di allarme. Ad esempio, per alcuni è stato segnalato un possibile aumento del rischio di scompenso cardiaco, specialmente in pazienti già a rischio, o di pancreatite. Inoltre, non tutti sono uguali: alcuni richiedono aggiustamenti della dose se i reni non funzionano perfettamente. Ecco perché la ricerca non si ferma: l’obiettivo è trovare opzioni ancora più sicure ed efficaci, magari con un profilo di rischio cardiovascolare impeccabile.

Ed è qui che entra in scena il nostro Prusogliptin (DBPR108). Studi preclinici (su cellule e animali) lo hanno descritto come un inibitore DPP-4 potente e molto selettivo. Significa che colpisce specificamente l’enzima DPP-4, senza “disturbare” troppo altri enzimi simili (come DPP-2, DPP-8, DPP-9), il che potrebbe tradursi in meno effetti collaterali indesiderati. Sembrava addirittura più potente di un farmaco di riferimento come sitagliptin in questi test preliminari. Ma, si sa, i test di laboratorio sono una cosa, l’effetto sulle persone con diabete è un’altra. Servivano dati sull’uomo!

Lo Studio Cinese: Prusogliptin alla Prova dei Fatti

Recentemente è stato pubblicato uno studio di fase I (NCT05146869), condotto in Cina, proprio per capire meglio come si comporta il Prusogliptin in persone con diabete di tipo 2. L’obiettivo era duplice:

• Studiare la farmacocinetica (PK): ovvero, come il corpo assorbe, distribuisce, metabolizza ed elimina il farmaco. In parole povere: che fine fa la compressa una volta ingerita?
• Valutare la farmacodinamica (PD): cioè, che effetto ha il farmaco sul corpo? In questo caso, quanto bene inibisce l’enzima DPP-4 e come cambiano i livelli di GLP-1 attivo?
• Ovviamente, monitorare la sicurezza e la tollerabilità.

Nello studio, 30 pazienti adulti cinesi con diabete di tipo 2 (con emoglobina glicata tra 7.0% e 9.5%, un indicatore del controllo glicemico a lungo termine) sono stati divisi casualmente in tre gruppi. Ogni gruppo ha ricevuto una dose diversa di Prusogliptin (50 mg, 100 mg o 200 mg) sotto forma di compressa, una volta al giorno, per 8 giorni (con una pausa il secondo giorno). I ricercatori hanno poi prelevato campioni di sangue a intervalli regolari per misurare la concentrazione del farmaco e i suoi effetti.

Cosa Abbiamo Imparato: Farmacocinetica (Come Viaggia nel Corpo)

I risultati sulla farmacocinetica sono stati molto incoraggianti e ci dicono che Prusogliptin si comporta bene:

• Assorbimento Rapido: Il farmaco entra in circolo abbastanza velocemente. Il picco di concentrazione nel sangue (Tmax) viene raggiunto mediamente tra 1.5 e 4 ore dopo l’assunzione, quando si è raggiunto lo stato stazionario (cioè dopo qualche giorno di terapia).
• Esposizione Proporzionale alla Dose: Più alta è la dose, maggiore è la quantità di farmaco che circola nel sangue (misurata come Cmax e AUC), e questo aumento è prevedibile e proporzionale. Se raddoppi la dose, circa raddoppia l’esposizione. Questo è un buon segno di prevedibilità.
• Niente Accumulo Significativo: Dopo dosi ripetute, il farmaco non tende ad accumularsi eccessivamente nel corpo. Il rapporto di accumulazione (Rac) era vicino a 1, il che significa che la quantità di farmaco presente dopo dosi multiple è simile a quella prevedibile dalla prima dose. Lo stato stazionario (livelli costanti nel sangue) è stato raggiunto dopo circa 4 giorni di assunzione giornaliera.
• Emivita Compatibile con la Dose Unica Giornaliera: Il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel sangue si dimezzi (emivita, t½) dopo dosi multiple era tra le 7.4 e le 10.2 ore. Questo supporta l’idea che una singola compressa al giorno sia sufficiente per mantenere livelli terapeutici per 24 ore.

In sintesi, dal punto di vista della farmacocinetica, Prusogliptin sembra avere le carte in regola per essere un farmaco “una volta al giorno” comodo e prevedibile.

Cosa Abbiamo Imparato: Farmacodinamica (Cosa Fa al Corpo)

Passiamo agli effetti biologici, la farmacodinamica. Anche qui, buone notizie:

• Inibizione Efficace della DPP-4: Prusogliptin ha dimostrato di fare il suo lavoro principale: inibire l’attività dell’enzima DPP-4. E lo fa in modo dose-dipendente. Dopo dosi multiple, l’inibizione massima media (Emax,DPP-4) è stata del 62.1% con 50 mg, del 69.9% con 100 mg e ben dell’89.4% con 200 mg. Questi livelli di inibizione sono paragonabili a quelli osservati con altri inibitori DPP-4 già affermati (generalmente si punta a un’inibizione superiore all’80% per un buon effetto clinico).
• Aumento del GLP-1 Attivo: Come conseguenza dell’inibizione della DPP-4, i livelli di GLP-1 attivo nel sangue sono aumentati dopo l’assunzione di Prusogliptin. Questo conferma il meccanismo d’azione atteso: bloccando l’enzima “distruttore”, si permette al GLP-1 “buono” di restare in circolo più a lungo. Anche questo effetto tendeva ad essere maggiore con dosi più alte.
• Relazione PK/PD Chiara: È stata osservata una chiara relazione tra la quantità di farmaco nel sangue (PK) e il grado di inibizione della DPP-4 (PD). Questa relazione poteva essere descritta matematicamente con un modello (Emax model), suggerendo che l’effetto è prevedibile in base alla concentrazione del farmaco.

Quindi, non solo Prusogliptin arriva dove deve arrivare nel corpo (PK), ma fa anche quello che ci si aspetta una volta lì (PD).

E la Sicurezza? Un Profilo Rassicurante

Un aspetto fondamentale per qualsiasi nuovo farmaco, specialmente per una malattia cronica come il diabete, è la sicurezza. In questo studio di fase I, Prusogliptin è stato ben tollerato. Su 30 partecipanti, solo 6 hanno riportato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs). La maggior parte di questi erano di lieve entità. L’evento più comune è stato un aumento dei trigliceridi (ipertrigliceridemia, in 2 pazienti), considerato moderato in un caso. Altri eventi singoli includevano iperlipidemia, gengivite, aumento dei globuli bianchi/neutrofili e irite.

La cosa più importante è che non ci sono stati eventi avversi gravi, né eventi che abbiano costretto i pazienti a interrompere il trattamento o a modificarne la dose. Inoltre, e questo è un dato da sottolineare, non sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari in questo studio. Certo, si tratta di uno studio piccolo e di breve durata, ma è un inizio decisamente positivo.

Limiti e Prossimi Passi

Come ogni studio scientifico, anche questo ha i suoi limiti. È stato condotto solo su pazienti cinesi, il numero di partecipanti era relativamente piccolo (10 per gruppo di dose) e la durata del trattamento breve (8 dosi). Quindi, non possiamo ancora generalizzare questi risultati a tutte le popolazioni o prevedere gli effetti a lunghissimo termine.

Tuttavia, i dati raccolti sono solidi e forniscono una base eccellente per proseguire. I risultati sulla farmacocinetica e farmacodinamica supportano chiaramente l’uso di Prusogliptin in un regime di dose unica giornaliera e giustificano il passaggio a studi clinici più ampi (fase II e III). Questi studi coinvolgeranno più pazienti, di diverse etnie, e valuteranno l’efficacia del farmaco nel ridurre la glicemia (ad esempio, misurando la variazione dell’emoglobina glicata HbA1c) e la sua sicurezza a lungo termine, inclusa quella cardiovascolare, su un periodo più esteso.

In Conclusione: Una Nuova Speranza?

Allora, cosa portiamo a casa da questo studio? Prusogliptin (DBPR108) si presenta come un nuovo inibitore della DPP-4 con un profilo farmacocinetico favorevole (rapido assorbimento, proporzionalità della dose, minimo accumulo, adatto alla monosomministrazione giornaliera) e un’attività farmacodinamica promettente (inibizione significativa della DPP-4 e aumento del GLP-1 attivo). Soprattutto, in questo primo studio su pazienti diabetici, si è dimostrato ben tollerato.

È ancora presto per cantare vittoria, ovviamente. La strada per l’approvazione di un nuovo farmaco è lunga e richiede conferme da studi più grandi. Ma i risultati iniziali sono decisamente incoraggianti. Prusogliptin potrebbe davvero diventare una nuova, valida opzione terapeutica per le persone con diabete di tipo 2, magari offrendo quel profilo di sicurezza e maneggevolezza che tutti cerchiamo. Non ci resta che attendere con interesse i risultati dei prossimi studi!

Fonte: Springer