ZFP36: Le Proteine Guardiane che Sussurrano Pace alle Nostre Cellule Treg

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi del meraviglioso mondo che si cela dentro di noi! Oggi voglio portarvi in un viaggio affascinante nel cuore del nostro sistema immunitario, un universo complesso e finemente regolato dove ogni attore ha un ruolo cruciale. Parleremo di eroi silenziosi, le cellule T regolatorie (Treg), e di come certe proteine, la famiglia ZFP36, le aiutino a mantenere la pace e l’equilibrio, ovvero l’omeostasi immunitaria. Preparatevi, perché stiamo per scoprire come questi meccanismi molecolari ci proteggano da infiammazioni eccessive e malattie autoimmuni.

Chi sono i protagonisti? Le proteine ZFP36 e le cellule Treg

Immaginate il sistema immunitario come un’orchestra incredibilmente complessa. Le cellule Treg sono un po’ i direttori d’orchestra, assicurandosi che la musica (la risposta immunitaria) sia armoniosa e non diventi un frastuono assordante (infiammazione cronica o autoimmunità). Hanno il compito di “calmare” le altre cellule immunitarie più agguerrite quando il pericolo è passato o quando potrebbero attaccare erroneamente i nostri stessi tessuti.

Ma come fanno? Utilizzano una serie di strumenti molecolari. Ed è qui che entrano in gioco le proteine della famiglia ZFP36. Queste sono proteine che legano l’RNA (RNA-binding proteins, RBP) e agiscono come dei veri e propri “silenziatori” genetici. In pratica, si legano a specifiche molecole di RNA messaggero (mRNA), che portano le istruzioni per costruire altre proteine, e ne promuovono la degradazione o ne bloccano la traduzione in proteina. Pensatele come dei redattori che tagliano le parti superflue di un testo prima che venga pubblicato.

Nel nostro studio, ci siamo concentrati su due membri di questa famiglia, ZFP36L1 e ZFP36L2, e sul loro ruolo specifico all’interno delle cellule Treg. Volevamo capire se e come queste proteine aiutassero le Treg a svolgere il loro compito di mantenimento dell’omeostasi.

Cosa succede quando mancano ZFP36L1 e ZFP36L2 nelle cellule Treg?

Per scoprirlo, abbiamo utilizzato modelli murini (topolini da laboratorio, i nostri piccoli eroi della ricerca!) in cui potevamo eliminare selettivamente i geni Zfp36l1 e Zfp36l2 solo nelle cellule Treg. E i risultati sono stati… piuttosto eclatanti!

I topi le cui cellule Treg erano prive di queste due proteine sviluppavano un fenotipo infiammatorio. Era come se l’orchestra avesse perso il suo direttore e alcuni musicisti avessero iniziato a suonare troppo forte e fuori tempo. Abbiamo osservato:

• Un aumento del numero di cellule dendritiche convenzionali di tipo 2 (cDC2), che sono importanti per presentare gli antigeni e attivare altre cellule immunitarie.
• Un’espansione delle cellule T effettrici (quelle che combattono attivamente le infezioni, ma che possono anche causare danni se non controllate), delle cellule T follicolari helper (che aiutano le cellule B a produrre anticorpi) e delle cellule B dei centri germinativi (dove avviene la maturazione degli anticorpi).
• Livelli elevati di citochine sieriche (molecole segnale dell’infiammazione) e di immunoglobuline (anticorpi).
• Infiltrazioni linfocitarie in organi come polmoni e fegato, e iperplasia (crescita eccessiva) delle cripte nell’intestino.

Insomma, un vero e proprio subbuglio nel sistema immunitario, indicando che ZFP36L1 e ZFP36L2 nelle cellule Treg sono fondamentali per tenere a bada l’infiammazione. È interessante notare che la delezione del solo Zfp36l1 causava già problemi, ma la situazione peggiorava significativamente quando anche Zfp36l2 veniva a mancare, suggerendo una certa ridondanza ma anche ruoli specifici.

Un’indagine più approfondita: i meccanismi molecolari

Ma come fanno esattamente ZFP36L1 e ZFP36L2 a esercitare questo controllo? Abbiamo scoperto che agiscono su più fronti.

Una delle alterazioni chiave che abbiamo notato nelle cellule Treg prive di queste proteine era una riduzione della riserva di CTLA-4 ciclante nelle cellule Treg naive. CTLA-4 è una molecola importantissima sulla superficie delle Treg che agisce come un freno per le altre cellule T. “Ciclante” significa che si muove continuamente tra l’interno della cellula e la sua superficie. Se questo ciclo è difettoso, la sua funzione frenante può essere compromessa. E indovinate un po’? L’analisi del trascrittoma (l’insieme di tutti gli mRNA) di queste cellule Treg “difettose” ha rivelato alterazioni in geni coinvolti nell’endocitosi, il processo con cui le cellule internalizzano molecole dalla loro superficie, cruciale per il ciclo di CTLA-4. Molti di questi geni erano bersagli diretti delle proteine ZFP36.

Non solo, queste cellule Treg erano anche meno sensibili a citochine importanti per la loro sopravvivenza e funzione, come l’Interleuchina-2 (IL-2) e l’Interleuchina-7 (IL-7). Abbiamo visto una ridotta fosforilazione di STAT5 (un segnale che indica l’attivazione da parte di IL-2/IL-7) e una minore espressione dei recettori per queste citochine (CD25 per IL-2 e CD127 per IL-7) sulla superficie cellulare. Questo è un bel problema, perché IL-2 è vitale per le Treg!

L’Interferone Gamma (IFNγ): un attore chiave nel dramma

Al contrario della ridotta sensibilità a IL-2 e IL-7, le cellule Treg prive di ZFP36L1 e ZFP36L2 erano più sensibili all’Interferone Gamma (IFNγ). L’IFNγ è una citochina potente, spesso associata a risposte immunitarie forti contro virus e tumori, ma che può anche essere pro-infiammatoria e, in certi contesti, destabilizzare le cellule Treg.
Nelle nostre cellule Treg “mutate”, abbiamo osservato una maggiore fosforilazione di STAT1 (il segnale attivato da IFNγ) in risposta a questa citochina. Inoltre, queste cellule Treg producevano esse stesse più IFNγ.

Questa scoperta si è rivelata cruciale. Abbiamo provato a vedere cosa succedeva se, nei topi con cellule Treg prive di ZFP36L1/L2, riducevamo la quantità di IFNγ disponibile (eliminando una delle due copie del gene per l’IFNγ). Sorprendentemente, questo era sufficiente per mitigare gran parte della patologia infiammatoria! I livelli di citochine sieriche si riducevano, così come l’espansione delle cellule effettrici e dei centri germinativi. Questo ci dice che l’eccessiva disponibilità o sensibilità all’IFNγ è uno dei motori principali dei problemi osservati in questi topi. Le proteine ZFP36L1 e ZFP36L2, quindi, sembrano regolare finemente la “conversazione” delle Treg con l’IFNγ.

Stabilità delle cellule Treg: una questione di equilibrio

Un altro aspetto fondamentale che abbiamo investigato è la stabilità delle cellule Treg. Le cellule Treg, per funzionare bene, devono mantenere la loro identità, definita principalmente dal fattore di trascrizione FOXP3. A volte, in ambienti infiammatori, possono perdere FOXP3 e trasformarsi in cellule ex-Treg, che non solo non sopprimono più, ma possono addirittura diventare pro-infiammatorie.

Utilizzando un sistema di “fate mapping” (un modo per tracciare il destino delle cellule nel tempo), abbiamo scoperto che le cellule Treg prive di ZFP36L1 e ZFP36L2 erano meno stabili: un numero maggiore di esse perdeva l’espressione di FOXP3. Questo suggerisce che queste proteine RBP sono necessarie per mantenere l’identità e la funzione soppressiva delle Treg, specialmente in contesti “stressanti”. E, ancora una volta, l’IFNγ sembra giocare un ruolo, dato che l’esposizione a questa citochina in alcuni contesti è nota per indurre instabilità nelle Treg.

Implicazioni e prospettive future: perché tutto questo è importante?

Quello che abbiamo scoperto è che ZFP36L1 e ZFP36L2 agiscono come dei veri e propri “guardiani” nelle cellule Treg, regolando molteplici vie che permettono a queste cellule di far rispettare l’omeostasi immunitaria. Non si limitano a controllare l’espressione delle citochine (un ruolo già noto per la famiglia ZFP36), ma influenzano anche il traffico di recettori cruciali come CTLA-4, la sensibilità a fattori di crescita e sopravvivenza come IL-2 e IL-7, e la risposta a segnali potenzialmente destabilizzanti come l’IFNγ.

Questi risultati sono importanti perché ci aiutano a capire meglio come le cellule Treg mantengono l’equilibrio nel nostro sistema immunitario. Una disfunzione delle Treg è implicata in molte malattie, dalle patologie autoimmuni (dove le Treg non riescono a frenare l’attacco contro il sé) al cancro (dove le Treg possono invece sopprimere la risposta immunitaria contro il tumore). Comprendere i meccanismi fini che regolano la loro funzione, come il ruolo di ZFP36L1 e ZFP36L2, potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche. Ad esempio, modulare l’attività di queste proteine potrebbe essere un modo per potenziare la funzione delle Treg nelle malattie autoimmuni o, al contrario, per ridurla selettivamente nel contesto tumorale.

Certo, la strada è ancora lunga. Abbiamo studiato questi meccanismi nei topi, e sarà necessario capire se e come si traducono nell’uomo. Inoltre, il modo esatto in cui queste RBP regolano il traffico di CTLA-4 e la segnalazione delle citochine necessita di ulteriori indagini. Ma ogni scoperta è un passo avanti nella comprensione di questo sistema incredibilmente elegante e complesso che ci protegge ogni giorno.

Spero che questo piccolo tuffo nel mondo dell’immunologia vi sia piaciuto! È affascinante vedere come il nostro corpo sia una macchina così precisa, dove anche le più piccole proteine possono avere un impatto enorme sul nostro benessere.

Fonte: Springer