CENPM: La Proteina Che Accelera il Cancro al Polmone? Ho Indagato Sulla Sua Pista Nascosta!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona profondamente: la lotta contro il cancro, in particolare quello al polmone. Sapete, il cancro ai polmoni è ancora oggi uno dei “big killer” a livello mondiale, con numeri da capogiro sia per nuove diagnosi che, purtroppo, per mortalità. La forma più comune è il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che rappresenta circa l’85% di tutti i casi. Nonostante i passi da gigante fatti nella diagnosi e nelle terapie, la prognosi per molti pazienti rimane difficile, con tassi di sopravvivenza a 5 anni ancora troppo bassi.

Ecco perché la ricerca non si ferma mai. Siamo costantemente alla caccia di nuovi “bersagli molecolari”, di quei meccanismi nascosti che fanno progredire il tumore, per poter sviluppare terapie più mirate ed efficaci. Ed è proprio in questo contesto che mi sono imbattuto in una proteina dal nome un po’ tecnico, CENPM (Centromere Protein M), e nel suo potenziale ruolo oscuro nello sviluppo del NSCLC.

Ma cos’è esattamente CENPM?

Immaginate il CENPM come un operaio specializzato all’interno delle nostre cellule. Fa parte di un complesso (il CENPA-NAC) che è fondamentale durante la divisione cellulare. Il suo compito è assicurarsi che i cromosomi, i pacchetti che contengono il nostro DNA, vengano assemblati correttamente e poi divisi equamente tra le cellule figlie. Un lavoro di precisione cruciale!

Se CENPM non funziona come dovrebbe, può causare un bel pasticcio: instabilità cromosomica. Le cellule figlie ricevono un numero sbagliato di cromosomi (aneuploidia), una condizione che è un noto marchio di fabbrica di molti tumori. Non solo, la capacità delle cellule tumorali di proliferare all’impazzata è strettamente legata proprio a come gestiscono la divisione cellulare e la separazione dei cromosomi. Già altri “colleghi” di CENPM nel complesso CENPA sono stati collegati alla progressione di diversi tumori, ma su CENPM nel cancro al polmone si sapeva ancora poco. Fino ad ora.

La Scoperta: CENPM Sotto i Riflettori nel NSCLC

La mia indagine è partita da un’analisi approfondita dei dati disponibili pubblicamente, in particolare dal database TCGA (The Cancer Genome Atlas). Ho esaminato i profili genetici (trascrittoma) e le caratteristiche cliniche di ben 515 pazienti con NSCLC. E cosa ho trovato? Una sorpresa significativa: i livelli della proteina CENPM erano nettamente più alti nei tessuti tumorali rispetto ai tessuti polmonari sani.

Ma non è tutto. Approfondendo l’analisi su 211 pazienti, ho notato una correlazione preoccupante: i pazienti con livelli più alti di CENPM avevano una prognosi peggiore, cioè un tempo di sopravvivenza significativamente più breve. Era come se questa proteina stesse dando una spinta in più alla malattia.

Per avere un’ulteriore conferma, ho analizzato direttamente campioni di tessuto tumorale di 26 pazienti, dividendoli tra chi aveva sviluppato metastasi (M1) e chi no (M0) nei cinque anni successivi alla diagnosi. Ebbene, l’analisi immunoistochimica (una tecnica che colora le proteine nei tessuti) ha rivelato che i livelli di CENPM erano decisamente più elevati nei pazienti con metastasi. Tutti questi indizi puntavano nella stessa direzione: CENPM sembrava giocare un ruolo attivo nella progressione e nell’aggressività del NSCLC.

Mettere alla Prova CENPM: Esperimenti in Laboratorio

Avere delle correlazioni è importante, ma per capire davvero cosa fa CENPM, dovevo vederlo all’opera. Così, mi sono spostato in laboratorio, usando delle linee cellulari di NSCLC umane (le famose A549 e NCI-H1299).

Prima mossa: “spegnere” il gene CENPM usando una tecnica chiamata siRNA interference. Cosa è successo? Le cellule tumorali hanno iniziato a morire di più (un processo chiamato apoptosi). Questo suggeriva che CENPM fosse importante per la loro sopravvivenza.

Seconda mossa, l’opposto: “accendere” CENPM, facendone produrre di più alle cellule. I risultati sono stati impressionanti:

• Le cellule con più CENPM hanno iniziato a proliferare molto più velocemente rispetto alle cellule normali (di controllo).
• Hanno mostrato una maggiore capacità di formare colonie (un test che misura il potenziale tumorigenico, cioè la capacità di dare origine a un tumore).

Era chiaro: aumentare i livelli di CENPM dava una marcia in più alle cellule tumorali, rendendole più aggressive e capaci di moltiplicarsi.

Svelare il Meccanismo: La Via di Segnalazione Wnt

Ok, CENPM promuove il cancro. Ma come lo fa? Quali ingranaggi molecolari mette in moto? Per scoprirlo, sono tornato ad analizzare i dati dei pazienti, confrontando quelli con alti livelli di CENPM e quelli con bassi livelli. Ho usato un’analisi di “arricchimento” per vedere quali vie di segnalazione cellulare fossero più attive nei pazienti con tanto CENPM.

Sono emerse alcune vie “pro-sopravvivenza” note per il loro ruolo nei tumori, tra cui la via cAMP, la via Hedgehog e, soprattutto, la via di segnalazione Wnt/β-catenina. Quest’ultima è un sistema di comunicazione cellulare fondamentale per molti processi biologici, ma quando si “inceppa” e rimane sempre attiva, può diventare un potente motore per la crescita tumorale.

Per verificare se la via Wnt fosse davvero il canale usato da CENPM, ho trattato le cellule tumorali (quelle normali e quelle con CENPM potenziato) con degli inibitori specifici per ciascuna delle tre vie sospette. Risultato? Solo bloccando la via Wnt/β-catenina (con un inibitore chiamato PNU) riuscivo a contrastare significativamente l’aumento di proliferazione e di potenziale tumorigenico indotto da CENPM. Bingo! Sembrava proprio che CENPM agisse tramite questa via.

Ulteriori analisi hanno confermato questa ipotesi: nelle cellule con più CENPM, i livelli di Wnt-3a (un attivatore della via) e di β-catenina (il messaggero chiave della via) erano effettivamente più alti. Anche nei tessuti dei pazienti metastatici, Wnt-3a era più abbondante. Il quadro si stava delineando: CENPM accende la via Wnt/β-catenina per spingere la progressione del NSCLC.

Collegare i Punti: Il Ruolo di CDC20 e MYBL2

Mancava ancora un tassello: come fa CENPM ad attivare la via Wnt? Analizzando ancora i geni più espressi nei pazienti con alti livelli di CENPM, due nomi sono saltati all’occhio: CDC20 e MYBL2. Entrambi sono noti regolatori del ciclo cellulare e della proliferazione, e studi precedenti (anche se in altri tipi di cancro, come quello gastrico) avevano suggerito che potessero collaborare per attivare proprio la via Wnt/β-catenina.

Poteva essere questa la connessione mancante? Ho verificato subito: nelle cellule di NSCLC con CENPM potenziato, anche i livelli di CDC20 e MYBL2 erano aumentati. Sembrava che CENPM desse l’ordine di produrre di più questi due “intermediari”.

La prova del nove: ho usato di nuovo la tecnica siRNA per “spegnere” specificamente CDC20 o MYBL2 nelle cellule che avevano tanto CENPM. Cosa è successo all’attivazione della via Wnt? È diminuita! Silenziare CDC20 o MYBL2 impediva a CENPM di aumentare i livelli di Wnt-3a e β-catenina. Non solo: silenziare questi due geni riduceva anche la proliferazione e il potenziale tumorigenico che CENPM aveva indotto.

Ecco svelato l’inganno: CENPM agisce aumentando i livelli di CDC20 e MYBL2, e sono questi due, a loro volta, ad accendere la via Wnt/β-catenina, scatenando la crescita tumorale nel NSCLC. Un vero e proprio effetto domino!

La Conferma Finale: L’Esperimento sugli Animali

Tutti questi risultati ottenuti “in provetta” (in vitro) erano entusiasmanti, ma la prova definitiva doveva venire da un modello vivente (in vivo). Ho quindi utilizzato dei topi speciali (immunodeficienti, per evitare il rigetto) e ho iniettato loro sottocute le cellule di NSCLC A549, alcune normali e altre con CENPM potenziato.

Come previsto, i topi che avevano ricevuto le cellule con più CENPM hanno sviluppato tumori che crescevano molto più rapidamente rispetto al gruppo di controllo. Purtroppo, questi topi hanno anche avuto un tempo di sopravvivenza più breve. Analizzando i tessuti tumorali prelevati dai topi, ho ritrovato esattamente quello che avevo visto nelle cellule: livelli più alti di CDC20, MYBL2, Wnt-3a e β-catenina nei tumori derivati dalle cellule con CENPM potenziato. Inoltre, era aumentato anche Ki67, un marcatore classico della proliferazione cellulare.

Questa era la conferma che cercavo: anche in un organismo complesso, CENPM accelera la progressione del NSCLC regolando l’asse CDC20/MYBL2/Wnt.

Cosa Significa Tutto Questo e Quali Sono i Prossimi Passi?

Questa ricerca, secondo me, apre scenari molto interessanti. Abbiamo identificato CENPM come un attore importante nella progressione del NSCLC, collegato a una prognosi peggiore e alle metastasi. Abbiamo svelato il suo meccanismo d’azione, che coinvolge l’attivazione della via Wnt/β-catenina attraverso l’asse CDC20/MYBL2.

Questo significa che CENPM potrebbe diventare un giorno un nuovo biomarcatore. Misurare i suoi livelli nei pazienti potrebbe aiutare i medici a capire quanto aggressivo sia il tumore e a scegliere la terapia migliore (diagnosi precoce, prognosi). Ancora più eccitante è la possibilità che CENPM, o i suoi “complici” CDC20 e MYBL2, possano diventare dei nuovi bersagli terapeutici. Sviluppare farmaci in grado di bloccare la loro azione potrebbe offrire una nuova arma contro il NSCLC.

Certo, la strada è ancora lunga. Come in ogni ricerca, ci sono delle limitazioni. Il numero di pazienti e campioni analizzati, sebbene significativo, non era enorme. Bisognerà confermare questi risultati su coorti più ampie. Inoltre, dobbiamo capire ancora meglio come interagiscono esattamente CDC20 e MYBL2 e quali altri attori della via Wnt potrebbero essere coinvolti.

Ma il primo passo è stato fatto. Abbiamo acceso una luce su un meccanismo molecolare prima poco conosciuto nel cancro al polmone. La speranza è che questa scoperta possa contribuire, in futuro, a migliorare la vita dei pazienti che lottano contro questa difficile malattia. La ricerca non si ferma!

Fonte: Springer