Programma FDA per i Farmaci: Un Aiuto Reale o un Labirinto Burocratico?

Introduzione: La Voce del Paziente nello Sviluppo dei Farmaci

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi sta molto a cuore e che riguarda il modo in cui vengono sviluppati i nuovi farmaci. Sapete, quando si testa una nuova medicina, non basta vedere se funziona a livello biologico. È fondamentale capire come impatta sulla vita quotidiana delle persone. Come si sentono? Riescono a fare le cose di tutti i giorni? Sopravvivono meglio? Qui entrano in gioco i cosiddetti Clinical Outcome Assessments (COA).

Ma cosa sono esattamente? Immaginate questionari, diari, test specifici che misurano direttamente dal punto di vista del paziente (o di un osservatore, o tramite test di performance) come la malattia e la cura influenzano sintomi, funzionalità e qualità della vita. Pensate a un paziente con insufficienza cardiaca che descrive la sua fatica, o uno con BPCO che riporta la frequenza e la gravità delle sue riacutizzazioni. Sono strumenti preziosissimi!

Proprio per dare peso a questa “voce del paziente”, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha lanciato un programma specifico, il Drug Development Tools (DDTs) Qualification Program, formalizzato nel 2016 con il 21st Century Cures Act. L’idea di base è semplice: creare un percorso per “qualificare” questi strumenti (i COA sono una categoria di DDT), rendendoli standardizzati e affidabili per essere usati negli studi clinici e nelle decisioni regolatorie. Una volta qualificato, uno strumento dovrebbe essere pubblicamente disponibile e utilizzabile da chiunque sviluppi farmaci in quel determinato contesto. Bello, no?

Ma la domanda che mi sono posto, e che dà il titolo all’articolo originale su cui si basa questa chiacchierata, è: questo programma ha davvero migliorato lo sviluppo dei farmaci? Ha reso più facile e comune l’uso di questi strumenti innovativi? Mi sono tuffato nei dati pubblici della FDA per capirci qualcosa di più, e quello che ho scoperto… beh, diciamo che è interessante.

Il Programma di Qualificazione: Come Dovrebbe Funzionare

In teoria, il processo è strutturato e dovrebbe dare certezze. Chi vuole far qualificare un COA deve seguire tre step principali:

• Letter of Intent (LOI): Una sorta di dichiarazione d’intenti.
• Qualification Plan (QP): Il piano dettagliato su come lo strumento verrà validato.
• Full Qualification Package (FQP): Il pacchetto completo con tutti i dati a supporto della qualificazione.

Prima di ogni revisione vera e propria, c’è una fase di valutazione della completezza (Completeness Assessment – CA). La FDA ha anche stabilito dei tempi target per le revisioni: 3 mesi per la LOI, 6 mesi per il QP e 10 mesi per l’FQP. L’obiettivo è dare un percorso chiaro e, si spera, prevedibile.

I Numeri Parlano (o Sussurrano?)

Analizzando i dati fino a ottobre 2024, ho trovato 86 COA pubblicati sul sito della FDA e nel loro database. La maggior parte (oltre il 60%) sono Patient Reported Outcomes (PRO), cioè basati direttamente su quanto riportato dai pazienti. Ci sono poi strumenti basati su performance (PerfO), anche con tecnologie digitali (DHT-Passive Monitoring), report di clinici (ClinRO) e di osservatori (ObsRO).

Ma quanti di questi 86 hanno completato il percorso e ottenuto la qualificazione? Tenetevi forte: solo 7 (l’8,1%). E c’è di più: tutti e 7 erano stati sottomessi prima della formalizzazione del programma con il Cures Act del 2016. Nessun COA presentato dopo quella data è stato ancora qualificato. Uno, addirittura, è stato respinto dopo aver completato tutti gli step. In media, per ottenere la qualificazione ci vogliono circa 6 anni. Sei anni! Non proprio un’accelerazione, direi.

Tempi Biblici e Incertezza: Il Tallone d’Achille del Programma

Qui arriva una delle note dolenti. Ricordate i tempi target stabiliti dalla FDA? Bene, la mia analisi mostra che vengono rispettati a fatica. Quasi la metà delle revisioni (il 46,7% considerando tutti gli step) ha superato i tempi previsti.

• La revisione della LOI dura in media 3,6 mesi (target 3).
• Quella del QP dura in media 8,4 mesi (target 6).
• Quella del FQP dura in media 12,5 mesi (target 10).

E non è solo la media a preoccupare, ma l’enorme variabilità. Ci sono state revisioni di LOI durate quasi un anno, di QP quasi due anni, e di FQP anche due anni! Aggiungiamoci i tempi per la valutazione della completezza (CA), che non sono nemmeno specificati nelle linee guida ma che in media portano via quasi un mese per la LOI e oltre due mesi e mezzo per il QP.

Questa lentezza e imprevedibilità sono un bel problema. Immaginate un’azienda farmaceutica che vuole usare un COA innovativo nel suo programma di sviluppo. Come fa a pianificare se i tempi di qualificazione sono così incerti e lunghi? Diventa un rischio, e magari si preferisce andare sul sicuro con metodi più tradizionali, anche se meno focalizzati sul paziente.

Qualificato, Ma a Che Serve Davvero?

Ok, mettiamo che un COA riesca a ottenere la tanto agognata qualificazione dopo anni. Cosa significa concretamente? Leggendo le lettere di determinazione della FDA per i 7 COA qualificati, si scopre una cosa un po’ spiazzante. Sono tutti qualificati come “misura” (measure) per “uso esplorativo” (exploratory use), e viene specificato che serve ulteriore lavoro di sviluppo per valutarne le proprietà di misurazione.

In pratica, la qualificazione non garantisce che lo strumento possa essere usato come endpoint primario o secondario chiave in uno studio clinico, quelli che davvero pesano nella decisione di approvare un farmaco. Sembra più un “bollino” che dice “ok, questo strumento misura qualcosa di interessante, ma vediamo come va e raccogliamo altri dati”.

E l’uso pratico? Dei 7 COA qualificati, solo 3 sono stati effettivamente citati nei documenti di approvazione della FDA come supporto alla valutazione beneficio-rischio di farmaci (in totale 11 medicinali). Questi sono:

• KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire): Usato per cardiomiopatia e insufficienza cardiaca.
• E-RS (Evaluating Respiratory Symptoms): Usato per la BPCO.
• EXACT (EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool): Usato anch’esso per la BPCO.

Importante: in tutti i casi, sono stati usati come endpoint secondari o esplorativi. Nessuno come endpoint primario. E solo uno, il KCCQ, è stato incluso nell’etichetta (il “bugiardino”) di alcuni farmaci. Nonostante l’uso ripetuto del KCCQ anche prima della sua qualificazione, il suo status non è mai stato aggiornato a qualcosa di più di una “misura per uso esplorativo”.

Il Paradosso: Strumenti Approvati vs. Strumenti Usati

Qui la storia si fa ancora più strana. Mentre i COA qualificati faticano a entrare nelle decisioni che contano e nelle etichette dei farmaci, ci sono esempi di COA non qualificati che invece vengono usati come endpoint secondari e finiscono pure in etichetta! È il caso, ad esempio, del SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) per la BPCO, preferito all’EXACT (che era qualificato!) in alcuni studi.

In un caso specifico, un’azienda chiese alla FDA se poteva usare l’E-RS (qualificato nel 2016) come endpoint secondario per un farmaco contro la BPCO. La risposta della FDA fu che era meglio usarlo come esplorativo, perché i questionari sui sintomi riportati dai pazienti “non sono affidabili per studi su popolazioni con malattia da moderata a severa”. Questo nonostante fosse uno strumento qualificato proprio per la BPCO stabile!

Sembra quasi che la qualificazione tramite il programma DDT non sia né necessaria né sufficiente per garantire l’utilizzo di un COA come endpoint chiave. E questo solleva una domanda enorme sull’utilità reale del programma stesso. Interessante notare che il centro FDA per i dispositivi medici (CDRH), che ha un programma simile (MDDT), ha qualificato lo stesso KCCQ per l’uso come endpoint primario o secondario nei trial sui dispositivi. Perché questa differenza di approccio?

Perché è Importante (e Cosa Non Va)

Non fraintendetemi: l’idea di dare più peso alla prospettiva del paziente è sacrosanta. I COA sono strumenti potentissimi per capire davvero come una malattia impatta la vita delle persone e se una terapia porta benefici tangibili nel quotidiano. Per molte malattie, specialmente quelle croniche o rare, misurare come il paziente “si sente” o “funziona” è altrettanto, se non più, importante dei parametri clinici tradizionali.

Il programma di qualificazione DDT era nato proprio per facilitare questo, per creare un ponte tra la ricerca di base e lo sviluppo di farmaci, rendendo disponibili strumenti validati e affidabili per tutti. Ma, alla prova dei fatti, i risultati sono deludenti. I tempi lunghi e incerti, la qualificazione “limitata” a uso esplorativo, e lo scarso utilizzo effettivo nelle decisioni regolatorie chiave e nelle etichette dei farmaci indicano che qualcosa non ha funzionato come sperato.

Il rischio è che, di fronte a queste difficoltà, sviluppatori di farmaci e di strumenti siano scoraggiati dall’investire tempo e risorse nella qualificazione di nuovi COA, preferendo percorsi alternativi (come svilupparli internamente per un singolo farmaco, limitandone però la diffusione) o ripiegando su misure meno innovative. E questo sarebbe un’occasione persa per tutti, soprattutto per i pazienti.

Cosa Fare? Qualche Idea per Migliorare

L’analisi suggerisce alcune azioni concrete che potrebbero migliorare l’utilità del programma:

• Trasparenza sui Tempi: La FDA dovrebbe pubblicare i tempi di revisione reali, non solo quelli target, per permettere una pianificazione più realistica.
• Chiarezza sull’Utilizzo: Bisogna definire meglio cosa significa “qualificato come misura” e come e quando un COA qualificato può essere usato come endpoint chiave (primario o secondario), magari includendo alcuni COA in una lista di endpoint surrogati accettabili.
• Condivisione delle Esperienze: Incoraggiare aziende, ricercatori e la stessa FDA a condividere pubblicamente le loro esperienze (positive e negative) con i COA e il processo di qualificazione. Imparare dagli errori e dai successi è fondamentale.

Conclusione: Un Potenziale Ancora Inespresso

Tirando le somme, la mia immersione nei dati del programma di qualificazione COA della FDA mi lascia con una sensazione agrodolce. L’intenzione del legislatore era ottima: accelerare l’innovazione e portare la voce del paziente al centro dello sviluppo dei farmaci. Purtroppo, l’implementazione pratica del programma sembra aver incontrato ostacoli significativi, risultando in un processo lungo, imprevedibile e, finora, di impatto limitato sull’inclusione di questi strumenti nelle decisioni regolatorie che contano e nelle informazioni fornite ai pazienti tramite le etichette.

Non si tratta di bocciare l’idea dei COA, che restano fondamentali. Si tratta di constatare che il meccanismo creato per promuoverli e standardizzarli non sta funzionando a pieno regime. C’è bisogno di maggiore prevedibilità, chiarezza e forse un impegno più convinto da parte dell’agenzia regolatoria nel valorizzare questi strumenti una volta qualificati.

Speriamo che la FDA prenda atto di queste criticità e lavori per rendere il programma di qualificazione DDT davvero quel catalizzatore di innovazione che era stato pensato per essere. Perché misurare ciò che conta davvero per i pazienti non è un optional, ma la base per una medicina sempre più efficace e umana.

Fonte: Springer