Sindrome di Lynch: E se i Test Tradizionali Non Bastassero? Il Profilo Genomico Completo Apre Nuove Frontiere!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta molto a cuore e che, credetemi, sta cambiando il modo in cui affrontiamo alcune malattie genetiche insidiose. Parliamo della sindrome di Lynch e di come un test super avanzato, il profilo genomico completo (CGP), ci stia aprendo gli occhi su diagnosi che prima ci sfuggivano. Preparatevi, perché è una storia affascinante!

Ma cos’è esattamente la Sindrome di Lynch?

Immaginate il nostro DNA come un manuale di istruzioni incredibilmente complesso. A volte, in questo manuale, ci sono degli “errori di battitura” ereditari, chiamati varianti patogenetiche germinali. Nel caso della sindrome di Lynch (LS), questi errori colpiscono i geni responsabili della riparazione del DNA, i cosiddetti geni Mismatch Repair (MMR), come MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e, più raramente, EPCAM. Quando questi geni non funzionano a dovere, il DNA accumula errori più facilmente, specialmente in certe sequenze ripetitive chiamate microsatelliti. Questo porta a un fenomeno noto come instabilità dei microsatelliti (MSI-H) e, purtroppo, a un rischio significativamente più alto di sviluppare diversi tipi di cancro, in particolare quello del colon-retto e dell’endometrio, ma anche tumori ovarici, gastrici, del piccolo intestino, pancreatici, delle vie urinarie superiori, cerebrali e cutanei. Insomma, una bella gatta da pelare!

Come si cercava la Sindrome di Lynch “alla vecchia maniera”?

Per anni, per scovare la LS, ci siamo affidati a criteri clinici, come i criteri di Amsterdam II o le linee guida di Bethesda rivisitate (rBG), che tengono conto della storia familiare e delle caratteristiche del tumore. Più di recente, si è passati a uno screening più universale, almeno per i tumori del colon-retto e dell’endometrio, che prevede il test dell’MSI o l’immunoistochimica per le proteine MMR direttamente sul tessuto tumorale. Metodi utili, certo, ma che a volte non bastano.

La Rivoluzione del Profilo Genomico Completo (CGP)

Ed è qui che entra in gioco il protagonista della nostra storia: il Comprehensive Genomic Profiling (CGP). Si tratta di una tecnologia di sequenziamento di nuova generazione (NGS) che analizza un ampio pannello di geni del tumore, alla ricerca di alterazioni che possano guidare terapie personalizzate. Ma la cosa fantastica è che, quasi come effetto collaterale, il CGP può anche identificare quelle famose varianti patogenetiche germinali (GPV) o presunte tali (PGPV), suggerendo la presenza di sindromi ereditarie come la LS! In Giappone, ad esempio, il CGP è coperto dal servizio sanitario nazionale e la sua diffusione è stata rapidissima. Esistono test CGP che analizzano solo il tumore (T-only), e altri che confrontano il tumore con il tessuto normale (T/N-paired). I primi identificano PGPV, i secondi GPV. In entrambi i casi, se il paziente lo desidera, questi “risultati secondari” vengono comunicati, aprendo la strada a consulenze genetiche e test di conferma.

Nel nostro istituto, insieme ad altri centri collaboratori, abbiamo fatto un’analisi retrospettiva su un bel numero di pazienti. Tra gennaio 2020 e aprile 2024, ben 1583 pazienti con tumori solidi di vario tipo sono stati sottoposti a test CGP. Ebbene, in 19 di questi abbiamo trovato delle PGPV nei geni MMR, e in altri 2 delle GPV. Parliamo quindi di 21 pazienti con varianti sospette. Di questi, uno purtroppo è deceduto prima di poter discutere i risultati e otto hanno preferito non procedere con i test genetici di conferma. Ma dei restanti dieci che hanno accettato, ben sei hanno avuto la conferma di una variante ereditaria! Aggiungendo altri due pazienti diagnosticati con LS tramite CGP su tessuto tumorale e normale, siamo arrivati a un totale di otto diagnosi di sindrome di Lynch grazie a questo approccio.

Casi Emblematici: Quando il CGP Vede Ciò che Altri Test Non Vedono

Voglio raccontarvi un paio di casi che illustrano perfettamente l’utilità del CGP.

• Caso #1: Un uomo di 65 anni con un adenocarcinoma polmonare metastatico. Sua sorella aveva avuto un cancro dell’endometrio, ma lui non aveva una storia personale di tumori associati alla LS. Durante la chemioterapia, ha avuto una peritonite per perforazione intestinale. L’analisi del tessuto intestinale ha rivelato una metastasi del tumore polmonare. L’immunoistochimica per le proteine MMR era normale, nessuna perdita di espressione! Il CGP, eseguito sulle metastasi, ha però scovato una PGPV nel gene PMS2. Cosa importante: il tumore non era MSI-H e non aveva un alto carico mutazionale (TMB-high). Alla fine, il test genetico di conferma ha rivelato la variante germinale in PMS2. Senza il CGP, questo paziente sarebbe sfuggito alla diagnosi di LS.
• Caso #2: Un uomo di 75 anni, operato per un cancro del colon trasverso, con metastasi epatiche recidivanti. Aveva una storia di tumori gastrici e colorettali multipli, e tre parenti di primo grado con tumori associati alla LS. Qui la LS era fortemente sospettata in base ai criteri rBG, ma, di nuovo, nessuna perdita di espressione delle proteine MMR all’immunoistochimica! Il CGP ha rivelato una PGPV nel gene MSH6 con una frequenza allelica variante (VAF) del 0.53, molto suggestiva per un’origine germinale. Anche in questo caso, né MSI-H né TMB-high. Un caso complesso, ma che il CGP ha aiutato a indirizzare verso una sospetta LS, con test di conferma in corso.

Questi due pazienti avevano tumori microsatellite-stabili (MSS), cioè senza quell’instabilità dei microsatelliti che di solito ci aspettiamo nella LS. E questo ci porta a una riflessione importante.

Varianti MMR e Instabilità dei Microsatelliti: Non Sempre un Matrimonio Perfetto

Ci siamo chiesti: ma le varianti patogenetiche nei geni MMR sono sempre associate a tumori MSI-H? Per capirlo meglio, abbiamo analizzato i dati del The Cancer Genome Atlas (TCGA), un enorme database pubblico. Abbiamo visto che, in generale, i punteggi di predizione dell’MSI (come MANTIS e MSIsensor) erano significativamente più alti nei tumori del colon-retto, dell’utero e dello stomaco rispetto ad altri tipi di cancro. E in questi tre tipi di tumore, i punteggi MSI erano più alti nei pazienti con varianti patogenetiche dei geni MMR. Tuttavia, abbiamo anche trovato casi di tumori MSI-H senza varianti nei geni MMR, probabilmente dovuti a silenziamento epigenetico. Ma la cosa più sorprendente è che in ben 24 altri tipi di cancro, i punteggi MSI erano simili sia in presenza che in assenza di varianti patogenetiche dei geni MMR. Anche se la frequenza di casi MSI-H era tendenzialmente più alta in presenza di varianti MMR, la maggioranza dei tumori con varianti MMR, al di fuori di quelli colorettali, uterini e gastrici, rimaneva MSS!

Questo significa che affidarsi solo al test MSI per lo screening della LS, specialmente nei tumori non colorettali, uterini o gastrici, ha i suoi limiti. Dei 21 pazienti con varianti MMR identificati nel nostro studio tramite CGP, ben sette avevano un cancro MSS. Diciassette non avevano un cancro del colon-retto, e cinque avevano tumori non classicamente associati alla LS. Il CGP, quindi, si rivela utilissimo per “pescare” quei pazienti con LS che sfuggirebbero ai criteri clinici tradizionali e ai test basati sull’MSI/MMR.

Prendiamo il caso del paziente con cancro al polmone: il tumore polmonare è estremamente raro nei pazienti con LS. Inoltre, il suo adenocarcinoma non era MSI-H né TMB-high. Solo il CGP ha permesso di sospettare la LS. Rivedendo la letteratura, abbiamo trovato solo 18 casi di cancro al polmone in pazienti LS, e la diagnosi è stata spesso difficile. In questi casi, senza una storia familiare eclatante o un tumore MSI-H, solo test basati su NGS come il CGP possono offrire una chance di diagnosi.

Limiti e Prospettive Future

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni. Il numero di pazienti analizzati non è enorme e proviene da un numero limitato di istituti, anche se l’analisi TCGA aiuta a dare un quadro più ampio. Inoltre, molti test CGP erano di tipo “T-only”, che richiedono una conferma genetica non sempre effettuata per scelta del paziente o per questioni economiche. Questo non ci permette di avere un tasso di rilevamento della LS tramite CGP definitivo. Ci sono anche questioni etiche, legate al diritto di sapere o non sapere, che gestiamo con attenta consulenza genetica. Infine, c’è da considerare che il CGP viene solitamente offerto a pazienti con tumori solidi avanzati, mentre lo screening convenzionale si applica a tutti gli stadi dei tumori colorettali ed endometriali, rendendo difficile un confronto diretto di sensibilità e specificità.

Nonostante ciò, i risultati sono incoraggianti. Abbiamo dimostrato, sia con i nostri casi che con l’analisi TCGA, l’utilità del CGP nello screening della LS. Dobbiamo ricordarci che a volte è proprio la scoperta di una variante patogenetica in un gene MMR tramite CGP a darci l’opportunità di diagnosticare una sindrome di Lynch, anche quando il tumore non è MSI-H o il paziente non ha una storia familiare o personale tipica. È una nuova, potente freccia al nostro arco diagnostico!

Insomma, il profilo genomico completo non è solo uno strumento per terapie mirate, ma un vero e proprio detective capace di svelare predisposizioni ereditarie nascoste, offrendo ai pazienti e alle loro famiglie informazioni preziose per la prevenzione e la gestione della loro salute. Un passo avanti notevole, non trovate?

Fonte: Springer