Menopausa e Colesterolo: E Se la ‘Colpa’ Fosse di una Proteina? Vi presento PRKRA!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una cosa che, ammettiamolo, tocca o toccherà molte di noi: la menopausa e quel fastidioso compagno di viaggio che a volte si porta dietro, il colesterolo un po’ ballerino. So che è un tema che può suonare un po’ tecnico, ma fidatevi, cercherò di raccontarvelo come se fossimo a prendere un caffè insieme, perché le scoperte scientifiche, quando ci riguardano da vicino, diventano subito più affascinanti!

Noi donne, con l’avanzare dell’età, attraversiamo questa fase naturale della vita chiamata menopausa. È un periodo di grandi cambiamenti, non solo emotivi ma anche fisici. Uno dei “regalini” meno graditi può essere proprio un’alterazione del metabolismo del colesterolo. E perché ce ne importa tanto? Beh, perché il colesterolo alto è uno di quei campanelli d’allarme per la salute del nostro cuore e del nostro fegato. Pensate a malattie cardiovascolari, fegato grasso, iperlipidemia… insomma, cose che preferiremmo evitare!

Da anni, noi ricercatori ci arrovelliamo per capire i meccanismi esatti. Si è parlato tanto degli ormoni, soprattutto del calo degli estrogeni e dell’aumento dell’ormone follicolo-stimolante (FSH). Ma la storia, come spesso accade nella scienza, sembra essere un po’ più complessa. Alcuni studi dicono una cosa, altri il contrario, e a volte persino l’invecchiamento stesso ci mette lo zampino. Insomma, un bel rebus!

Una Nuova Protagonista: PRKRA

Ed è qui che entra in scena una proteina dal nome un po’ ostico, PRKRA (che sta per “protein activator of interferon induced protein kinase”, ma chiamiamola PRKRA per gli amici!). Magari non vi dice nulla, ma per noi è diventata una specie di celebrità. Perché? Beh, studi precedenti avevano già suggerito che potesse avere un ruolo nel metabolismo del colesterolo e, cosa ancora più intrigante, il nostro gruppo di ricerca aveva notato una sua diminuzione nelle ovaie di donne in postmenopausa. “E se ci fosse un legame?”, ci siamo chiesti. Da lì è partita la nostra avventura investigativa!

Il nostro obiettivo era semplice ma ambizioso: capire se questa PRKRA fosse davvero coinvolta nei disturbi del colesterolo legati alla menopausa e, se sì, come diavolo facesse. E visto che il fegato è la centralina di comando del colesterolo, abbiamo deciso di concentrarci proprio sulle cellule epatiche.

Topoline in Menopausa: Cosa Ci Hanno Svelato

Per simulare la menopausa, abbiamo utilizzato un modello animale, delle topoline a cui sono state rimosse le ovaie (una procedura chiamata ovariectomia, o OVX). Le abbiamo tenute a dieta standard per sei mesi, un po’ come simulare quello che succede a noi nel tempo. E i risultati? Beh, le topoline OVX hanno mostrato un profilo lipidico un po’ sballato: colesterolo totale (TC), colesterolo LDL (quello “cattivo”), colesterolo HDL (quello “buono”, ma anche lui aumentato in modo anomalo in questo contesto) e trigliceridi (TG) erano tutti più alti. Il loro fegato, inoltre, mostrava un maggiore accumulo di goccioline di grasso. Un quadro che, purtroppo, ricorda quello che può succedere a molte donne.

Ma la cosa più interessante per noi è stata un’altra: nel fegato di queste topoline, l’espressione della nostra PRKRA era significativamente diminuita! E non solo: abbiamo visto che più bassi erano i livelli di PRKRA nel fegato, più alto era il colesterolo totale nel sangue. Una correlazione negativa, come la chiamiamo noi scienziati, che ci ha fatto drizzare le antenne. Sembrava proprio che PRKRA avesse un ruolo in questa faccenda.

A questo punto, la domanda successiva era: ma gli ormoni c’entrano qualcosa con PRKRA? Sappiamo che in menopausa gli estrogeni calano e l’FSH aumenta. Potevano questi cambiamenti ormonali influenzare la nostra proteina?

PRKRA Sotto la Lente: Esperimenti in Laboratorio

Per rispondere, ci siamo spostati in laboratorio, usando delle cellule epatiche umane (le famose HepG2 e HuH7, per chi mastica un po’ di biologia). Abbiamo trattato queste cellule con estrogeni (17β-estradiolo, per la precisione) e con FSH. E indovinate un po’? L’estradiolo faceva aumentare l’espressione di PRKRA, mentre l’FSH la faceva diminuire! Bingo! Questo ci ha suggerito che i cambiamenti ormonali tipici della menopausa potrebbero effettivamente “spegnere” un po’ la nostra PRKRA.

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo vedere cosa succedeva al colesterolo dentro le cellule se “giocavamo” direttamente con PRKRA. Così, abbiamo usato delle tecniche per “silenziare” PRKRA (in gergo si chiama knockdown) nelle nostre cellule epatiche. Il risultato? Il colesterolo totale intracellulare aumentava e, cosa importante, diminuiva la capacità delle cellule di “catturare” il colesterolo LDL (quello cattivo) dal mezzo circostante. Questo è cruciale, perché se il fegato non riesce a ripulire bene l’LDL dal sangue, questo si accumula e può creare problemi.

Poi abbiamo fatto l’esperimento contrario: abbiamo “iperespresso” PRKRA, cioè ne abbiamo aumentato la quantità nelle cellule. E, come ci aspettavamo, gli effetti si sono invertiti: il colesterolo intracellulare è diminuito e la capacità di catturare LDL è aumentata. Era sempre più chiaro che PRKRA era una pedina fondamentale nel regolare come il nostro fegato gestisce il colesterolo.

Il Meccanismo d’Azione: Come Funziona PRKRA?

Ok, PRKRA è importante, ma come fa a fare tutto questo? Per capirlo, abbiamo fatto un’analisi super approfondita (si chiama sequenziamento del trascrittoma, una specie di censimento di tutti i geni attivi) nelle cellule in cui avevamo silenziato PRKRA. E cosa abbiamo scoperto? Che la via metabolica più “eccitata”, cioè più attiva, era proprio quella della biosintesi del colesterolo. In pratica, quando PRKRA scarseggia, le cellule si mettono a produrre più colesterolo.

Andando a vedere più da vicino, abbiamo identificato alcuni attori chiave in questo processo. In particolare, abbiamo notato che quando PRKRA era bassa, aumentava l’espressione di una proteina chiamata HMGCS1, che è un enzima importante per la produzione di colesterolo. Allo stesso tempo, diminuiva l’espressione di un’altra proteina fondamentale, il recettore LDL (LDLR). Questo recettore è come una specie di “braccio” che le cellule del fegato usano per afferrare e internalizzare il colesterolo LDL dal sangue. Se ci sono meno recettori, meno LDL viene catturato, e quindi ne rimane di più in circolo.

Quindi, il quadro che emerge è questo: in menopausa, i cambiamenti ormonali (calo di estrogeni, aumento di FSH) potrebbero portare a una riduzione di PRKRA nel fegato. Questa riduzione di PRKRA, a sua volta, sembra scatenare una maggiore produzione di colesterolo (tramite HMGCS1) e una minore capacità di eliminarlo dal sangue (tramite una riduzione di LDLR). Un bel pasticcio metabolico!

Cosa Significa Tutto Questo per Noi?

Beh, queste scoperte sono entusiasmanti perché aprono nuove prospettive. Certo, la terapia ormonale sostitutiva esiste, ma sappiamo che non è per tutte e può avere effetti collaterali. Trovare nuovi bersagli terapeutici, come potrebbe essere PRKRA, è fondamentale.

Certo, la nostra ricerca ha dei limiti, come tutti gli studi. Ad esempio, non abbiamo potuto verificare questi dati su campioni di fegato umano (non è proprio semplice ottenerli!) e non abbiamo ancora testato una “terapia PRKRA” sulle nostre topoline. Ma questi sono i prossimi passi che abbiamo in mente.

L’idea è che, in futuro, potremmo forse sviluppare strategie per “risvegliare” PRKRA o mimare i suoi effetti benefici, aiutando così le donne in menopausa a mantenere sotto controllo il colesterolo senza necessariamente ricorrere solo agli ormoni. È un percorso ancora lungo, ma ogni scoperta come questa ci avvicina un po’ di più all’obiettivo.

Insomma, la prossima volta che sentirete parlare di menopausa e colesterolo, magari vi verrà in mente anche la nostra amica PRKRA, una piccola proteina che potrebbe avere un grande ruolo nella nostra salute. E chissà, forse un giorno sarà una delle chiavi per affrontare meglio questa fase della vita!

Spero di avervi incuriosito e di non avervi annoiato troppo con i tecnicismi. La scienza è un’avventura continua, e condividerla è sempre un piacere!

Fonte: Springer