Prednisone: Una Svolta Inattesa nel Trattamento del Timoma Avanzato Grazie alle Cellule TEMRA?

Amici appassionati di scienza e scoperte mediche, oggi voglio raccontarvi una storia che ha dell’incredibile, una di quelle che ci ricorda come a volte le risposte che cerchiamo siano più vicine di quanto pensiamo, magari nascoste in farmaci che conosciamo da tempo. Parliamo di timoma, un tipo di tumore piuttosto raro che si sviluppa nel timo, una piccola ghiandola nel torace fondamentale per il nostro sistema immunitario, soprattutto durante l’infanzia.

Il problema è che il timoma è un nemico subdolo: spesso non dà sintomi evidenti all’inizio, e così circa il 30% dei pazienti riceve una diagnosi quando il tumore è già in stadio avanzato (III o IV). A quel punto, l’opzione chirurgica, che resta il trattamento più efficace, diventa molto difficile se non impossibile. E qui iniziano i grattacapi, perché i timomi non sono particolarmente sensibili alla chemioterapia tradizionale, e le terapie mirate scarseggiano. Ci si trova un po’ con le spalle al muro.

Una Scoperta Casuale ma Promettente

Ma ecco che, a volte, la scienza fa progressi in modi inaspettati. Immaginate questa scena: siamo nel Dipartimento di Chirurgia Toracica dell’Ospedale Tongren di Pechino. Alcuni pazienti con timoma localmente avanzato e affetti anche da miastenia grave (una malattia autoimmune spesso associata al timoma) vengono trattati con prednisone, un corticosteroide ben noto, principalmente per gestire la miastenia. Sorprendentemente, oltre a un miglioramento della miastenia, in alcuni casi si osserva anche una riduzione del tumore! Una vera e propria illuminazione.

Da questa osservazione, tra il 2020 e il 2023, è partito uno studio più strutturato. L’obiettivo? Capire se il prednisone potesse davvero essere un’arma contro i timomi refrattari e, soprattutto, identificare dei biomarcatori per capire in anticipo quali pazienti potessero trarne beneficio. Sono stati coinvolti 96 pazienti con timoma, nessuno dei quali aveva ricevuto chemio, radio o terapie mirate prima dello studio. A tutti è stato somministrato prednisone acetato per almeno un mese (dosaggio orale di 0.6 mg/kg).

I Risultati: Una Speranza Concreta per Alcuni Tipi di Timoma

Ebbene, i risultati sono stati davvero incoraggianti! In generale, si è osservata una significativa riduzione del diametro massimo del tumore dopo il trattamento con prednisone. Ma la cosa più interessante è che non tutti i timomi hanno risposto allo stesso modo. I timomi di tipo B1 e B2, secondo la classificazione dell’OMS, hanno mostrato la risposta più evidente, con il tipo B2 che si è distinto in modo particolare. Pensate che in un paziente con timoma B2, il tumore è addirittura scomparso alla TAC!

• Nei timomi B1: 18 pazienti hanno avuto una riduzione del diametro del 30-60%, e 10 pazienti del 60-90%.
• Nei timomi B2: 13 pazienti hanno avuto una riduzione del 30-60%, e ben 16 pazienti del 60-90%.

Al contrario, i timomi di tipo A, AB e B3 non hanno mostrato una risposta così significativa. Solo una piccola percentuale di questi pazienti ha raggiunto una riduzione del 30%, mentre la maggioranza non ha avuto cambiamenti apprezzabili. Questo ci dice che il prednisone sembra avere una sorta di “preferenza” per certi sottotipi di timoma.

Ovviamente, come tutti i farmaci, anche il prednisone ha i suoi effetti collaterali: alcuni pazienti hanno sperimentato disturbi elettrolitici, insonnia, perdita di appetito o aumento di peso. Ma, fortunatamente, nessuno ha avuto problemi seri come infezioni della ferita o ritardi nella guarigione, dato che tutti i pazienti sono stati poi operati dopo il trattamento con prednisone per rimuovere il tumore e studiarlo più a fondo.

Ma Qual è il Meccanismo? Entrano in Scena le Cellule TEMRA e l’Interleuchina-8

A questo punto, la domanda sorge spontanea: perché questa differenza? Cosa rende i timomi B1 e B2 così sensibili al prednisone? Qui la ricerca si è fatta ancora più affascinante, andando a indagare il microambiente tumorale e le cellule immunitarie.

Gli scienziati hanno puntato i riflettori su un particolare tipo di linfociti T, chiamati cellule T Effector Memory CD45RA+ (TEMRA). Queste cellule sono un po’ particolari: sono cellule memoria “esperte” ma che ri-esprimono un marcatore (CD45RA) tipico delle cellule T naive, meno esperte. Sono spesso associate all’invecchiamento del sistema immunitario (immunosenescenza) e a malattie autoimmuni. Analizzando i tessuti tumorali prima del trattamento, si è scoperto che le cellule TEMRA erano presenti prevalentemente nei timomi di tipo B (B1, B2 e B3), molto meno nei tipi A e AB, dove la loro quantità era simile a quella dei tessuti di controllo (cisti timiche).

Ma non è finita qui. Un’altra molecola chiave sembra essere l’Interleuchina-8 (IL-8), una citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo in molti tumori. I ricercatori hanno scoperto che le cellule TEMRA nei timomi di tipo B possono secernere IL-8. E qui sta il punto cruciale: il livello di cellule TEMRA che esprimono IL-8 (IL-8+ TEMRA) era più basso nei timomi B3 rispetto ai B1 e B2. Questo potrebbe spiegare perché i timomi B3 rispondono meno al prednisone.

La vera magia, però, si è vista dopo il trattamento con prednisone: nei tessuti dei timomi B1 e B2 che avevano risposto bene al farmaco, la percentuale di queste cellule IL-8+ TEMRA diminuiva significativamente. È come se il prednisone riuscisse a “spegnere” o ridurre queste cellule infiammatorie, portando alla riduzione del tumore.

Per escludere che il prednisone agisse direttamente uccidendo le cellule tumorali, i ricercatori hanno anche controllato i livelli di Mki67, un marcatore di proliferazione cellulare. Non ci sono state variazioni significative di Mki67 dopo il trattamento, suggerendo che l’effetto del prednisone sia più legato alla modulazione del sistema immunitario all’interno del tumore che a un’azione citotossica diretta sulle cellule neoplastiche.

Un Biomarcatore per Personalizzare la Terapia?

Questa scoperta è importantissima! Potremmo avere tra le mani un potenziale biomarcatore. Immaginate: prima di decidere la strategia terapeutica per un paziente con timoma avanzato, si potrebbe fare una biopsia, analizzare la presenza e il livello di cellule IL-8+ TEMRA. Se questo livello è alto, e il timoma è di tipo B1 o B2, allora il paziente potrebbe essere un ottimo candidato per un trattamento pre-operatorio (neoadiuvante) con prednisone.

Questo approccio potrebbe letteralmente cambiare la vita di molti pazienti. Un tumore inizialmente inoperabile potrebbe ridursi a tal punto da diventare aggredibile chirurgicamente, aumentando le possibilità di resezione completa (R0), che, come abbiamo detto, è il fattore prognostico più importante. Si aprirebbe una nuova strada terapeutica, capace di superare, almeno in parte, i limiti delle attuali chemio e immunoterapie per questi specifici pazienti.

Lo studio suggerisce che il timoma di tipo B possa promuovere una sorta di “invecchiamento cellulare” locale, con accumulo di cellule TEMRA e citochine infiammatorie come l’IL-8. Il prednisone, riducendo le cellule IL-8+ TEMRA, interromperebbe questo circolo vizioso.

Conclusioni e Prospettive Future

Certo, siamo ancora nel campo della ricerca, e serviranno ulteriori studi per confermare e ampliare queste scoperte. Ma i risultati sono estremamente promettenti. L’idea di poter usare un farmaco “vecchio” e ben conosciuto come il prednisone, in modo mirato grazie a un biomarcatore, per trattare forme avanzate di timoma B1 e B2 è una ventata di aria fresca.

Questo studio non solo ci offre una nuova potenziale opzione terapeutica, ma ci aiuta anche a capire meglio la biologia complessa del timoma e le sue interazioni con il sistema immunitario. Per i pazienti con timoma di tipo B in stadio III o IV, questa potrebbe essere una notizia di grande speranza, un passo avanti significativo per migliorare la loro sopravvivenza e qualità di vita. E per noi ricercatori, è uno stimolo a continuare a scavare, a porci domande e a non dare mai nulla per scontato, perché le scoperte più importanti possono arrivare dalle direzioni più inaspettate.

Fonte: Springer