Leucemia Mieloide Acuta: Il DNA Influenza la Risposta alla Chemioterapia? Uno Studio Egiziano

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta molto a cuore e che tocca le vite di tante persone: la Leucemia Mieloide Acuta (LMA). È una forma di cancro del sangue piuttosto aggressiva, caratterizzata dall’accumulo di cellule immature e anomale nel midollo osseo.

La Sfida della LMA e il Ruolo della Chemioterapia

Nonostante i progressi nella medicina, la LMA rimane una bestia difficile da domare. La resistenza ai farmaci e le ricadute sono ostacoli importanti [2, 3]. Per i pazienti giovani e in buona salute, il trattamento standard prevede una chemioterapia d’induzione bella tosta, seguita da cicli di consolidamento. Il regime classico, usato da decenni, è il famoso “3+7”: tre giorni di antracicline (come doxorubicina o idarubicina) e sette giorni di citarabina (Ara-C) [4]. Questo approccio porta a una remissione completa nel 60-80% dei casi, ma la strada è ancora lunga.

Ara-C: Un Farmaco “Intelligente” ma Complicato

La citarabina, o Ara-C, è la vera star di questo trattamento. Ma attenzione, non è attiva così com’è! È un prodrug, il che significa che deve essere “attivata” all’interno delle cellule tumorali attraverso una serie di passaggi chimici (fosforilazioni) per diventare Ara-CTP, la sua forma attiva e letale per le cellule leucemiche [6]. Per ottenere una buona risposta, servono alti livelli di Ara-CTP dentro le cellule. Studi passati hanno mostrato che le cellule sensibili all’Ara-C ne accumulano di più rispetto a quelle resistenti [6].

Il Metabolismo dell’Ara-C: Una Questione di Geni

E qui entra in gioco la genetica! Il modo in cui il nostro corpo, e in particolare le cellule tumorali, processa l’Ara-C dipende da diversi geni. Due di questi sono particolarmente interessanti:

• SAMHD1: Questo gene produce una proteina che, ahimè, “disattiva” l’Ara-CTP (idrolizzandolo), riducendone potenzialmente l’efficacia [7]. Bloccare SAMHD1, infatti, sembra rendere le cellule leucemiche più sensibili all’Ara-C [8, 9].
• NME2: Questo gene, insieme al suo “gemello” NME1, codifica per enzimi (NDPK1/2) che catalizzano l’ultimo, cruciale passaggio per attivare l’Ara-C in Ara-CTP [10].

Come potete immaginare, piccole variazioni nel DNA di questi geni, chiamate polimorfismi genetici (o SNP, Single Nucleotide Polymorphisms), potrebbero influenzare l’efficacia dell’Ara-C [12, 13]. Magari una certa variante di NME2 rende l’attivazione meno efficiente? O una variante di SAMHD1 la rende più “aggressiva” nel disattivare il farmaco?

La Nostra Indagine in Egitto: NME2, SAMHD1 e la Risposta all’Ara-C

Fino ad ora, nessuno studio si era concentrato specificamente sull’effetto di questi polimorfismi nei geni NME2 (in particolare la variante rs3744660) e SAMHD1 (variante rs28372906) sulla risposta alla chemioterapia d’induzione con Ara-C nei pazienti adulti egiziani con LMA. Ed è proprio quello che abbiamo deciso di fare!

Abbiamo condotto uno studio retrospettivo presso il National Cancer Institute dell’Università del Cairo. Abbiamo incluso 136 pazienti adulti con LMA appena diagnosticata (tra il 2016 e il 2019) e 48 persone sane come gruppo di controllo. Abbiamo raccolto la loro storia clinica e analizzato il loro DNA per cercare le varianti rs3744660 nel gene NME2 e rs28372906 nel gene SAMHD1, usando tecniche di genotipizzazione molecolare (TaqMan Genotyping assay). L’obiettivo era vedere se queste varianti genetiche fossero associate alla probabilità di raggiungere la remissione completa (CR), alla sopravvivenza globale (OS) e alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) dopo la terapia d’induzione “3+7”.

I Risultati: Sorprese e Conferme

E qui arrivano i risultati. Per quanto riguarda il polimorfismo SAMHD1 rs28372906, la sorpresa: tutti i pazienti e i controlli nel nostro studio avevano lo stesso genotipo (AA)! Questo significa che, almeno in questa popolazione egiziana, non c’era variazione da studiare per questo specifico SNP. Quindi, non abbiamo potuto valutarne l’impatto.

Passiamo a NME2 rs3744660. Qui abbiamo trovato due genotipi: GG (circa l’81% sia nei pazienti che nei controlli) e GA (circa il 19%). Il genotipo AA non è stato rilevato. Abbiamo analizzato se ci fosse un legame tra avere il genotipo GG o GA e la risposta alla terapia o la sopravvivenza. Ebbene, nel nostro gruppo di pazienti egiziani, non abbiamo trovato associazioni significative tra il polimorfismo NME2 rs3744660 e il tasso di remissione completa (CR), la sopravvivenza globale (OS) o la sopravvivenza libera da malattia (DFS).

Un dato interessante emerso, però, non legato direttamente ai polimorfismi studiati, è che la percentuale di blasti (cellule leucemiche immature) nel midollo osseo al 28° giorno dopo l’inizio della terapia era significativamente associata alla sopravvivenza globale (OS) (P=0.043). Chi aveva meno del 5% di blasti al giorno 28 aveva una sopravvivenza migliore rispetto a chi ne aveva il 5% o più (71.6% vs 45.5% a 2 anni). Questo conferma l’importanza di monitorare la risposta precoce al trattamento.

Confronto con Altri Studi e Limiti

I nostri risultati per NME2 rs3744660 sono in contrasto con uno studio precedente condotto da Zhu e colleghi [8] su pazienti cinesi con LMA. Loro avevano trovato che questo polimorfismo era associato a un maggior rischio di chemioresistenza e a una peggiore sopravvivenza (OS e DFS). Come mai questa differenza? Le ragioni potrebbero essere diverse:

• Etnia: Le popolazioni egiziana e cinese hanno background genetici diversi, e la frequenza e l’effetto dei polimorfismi possono variare.
• Dimensione del campione: Lo studio di Zhu et al. includeva più pazienti (361 vs 136), il che dà maggiore potenza statistica per rilevare associazioni.

È importante riconoscere i limiti del nostro studio. La dimensione del campione era limitata. Inoltre, la mancanza di variazione per SAMHD1 rs28372906 ci ha impedito di trarre conclusioni su quel gene. Infine, la distribuzione dei genotipi non seguiva perfettamente l’equilibrio di Hardy-Weinberg, un principio statistico usato in genetica di popolazione, il che potrebbe suggerire altri fattori in gioco o essere semplicemente dovuto al campione relativamente piccolo.

Cosa Portiamo a Casa?

In conclusione, nel nostro studio su pazienti adulti egiziani con LMA, il polimorfismo NME2 rs3744660 non sembra avere un impatto significativo sulla risposta alla chemioterapia d’induzione con Ara-C, né sulla sopravvivenza a lungo termine. Per quanto riguarda SAMHD1 rs28372906, non abbiamo potuto valutarlo a causa della mancanza di variabilità genetica nella nostra popolazione.

Questo non significa che la genetica non sia importante! Anzi, sottolinea quanto sia complesso il quadro e quanto sia cruciale studiare popolazioni diverse. Servono sicuramente studi più ampi, magari che includano più polimorfismi nei geni del metabolismo dell’Ara-C e che coinvolgano diverse etnie, per capire meglio come personalizzare le terapie per la LMA in base al profilo genetico individuale. La strada verso una medicina davvero personalizzata è ancora lunga, ma ogni studio, anche quelli con risultati “negativi” come il nostro, aggiunge un tassello importante al puzzle.

Fonte: Springer