Maschio o Femmina? La Placenta Svela le Origini delle Nostre Differenze (e Malattie Future!)

Ciao a tutti! Oggi vi porto in un viaggio affascinante nel cuore della gravidanza, in un organo temporaneo ma potentissimo: la placenta. Sapete che le differenze tra maschi e femmine, non solo quelle ovvie ma anche quelle legate alla salute e alla predisposizione a certe malattie, iniziano a manifestarsi molto prima della nascita? Ebbene sì, e la placenta gioca un ruolo da protagonista in questa storia.

Da tempo sappiamo che le gravidanze con feti maschi sono, in media, un po’ più “complicate”: crescita fetale più rapida, ma anche maggior rischio di pre-eclampsia, distacco di placenta, restrizione della crescita fetale, parto prematuro… Insomma, sembra che essere maschio nel pancione sia un po’ più rischioso! Ma perché? Le risposte potrebbero nascondersi proprio nella placenta e in come questa interagisce con il sesso del feto.

Recentemente, insieme ad altri ricercatori, ci siamo tuffati nello studio della placenta umana per capire meglio come il sesso influenzi la sua “regolazione” a livello molecolare. In particolare, ci siamo concentrati su due meccanismi chiave: la metilazione del DNA e l’espressione genica.

Cos’è la Metilazione e Perché è Importante?

Immaginate il DNA come un enorme libro di istruzioni. La metilazione è come mettere dei piccoli “segnalibri” o “etichette” (gruppi metile) su alcune pagine (geni). Questi segnalibri non cambiano il testo (la sequenza del DNA), ma possono influenzare se e quanto quella pagina verrà letta (cioè se il gene verrà attivato o silenziato). È un meccanismo epigenetico, cioè che modifica la funzione dei geni senza alterarne la sequenza.

La placenta è un organo incredibilmente dinamico e la sua funzione dipende da una precisa regolazione dei geni. Ci siamo chiesti: questa regolazione, e in particolare la metilazione, è diversa nelle placente che nutrono feti maschi rispetto a quelle che nutrono feti femmine?

Scoperte Sorprendenti: La Metilazione è Fortemente Influenzata dal Sesso!

Analizzando i dati di centinaia di placente dallo studio Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Fetal Growth Studies–Singleton cohort, abbiamo fatto una scoperta notevole. Abbiamo trovato ben 6077 punti specifici sul DNA (chiamati siti CpG) dove i livelli di metilazione erano significativamente diversi tra placente maschili e femminili (li abbiamo chiamati siti “sex-DM”, ovvero Differenzialmente Metilati per sesso). Sorprendentemente, quasi il 67% di questi siti erano più metilati nei maschi (ipermetilati) rispetto alle femmine. È come se le placente maschili mettessero molti più “segnalibri” in certi punti!

E l’espressione genica? Qui la sorpresa è stata un’altra: le differenze legate al sesso nell’attivazione dei geni (chiamati geni “sex-DE”, Differenzialmente Espressi per sesso) erano molto più limitate. Abbiamo trovato solo 14 geni la cui attività era significativamente diversa tra maschi e femmine. Sembra quindi che, a livello placentare, il sesso influenzi molto di più la “marcatura” epigenetica (metilazione) che non l’attività diretta dei geni.

Non Solo Livelli, Ma Anche il Controllo Genetico è Diverso

Ma non ci siamo fermati qui. Abbiamo anche indagato se le varianti genetiche individuali (quelle che ereditiamo dai nostri genitori e ci rendono unici) potessero influenzare la metilazione (mQTL, methylation Quantitative Trait Loci) o l’espressione genica (eQTL, expression Quantitative Trait Loci) in modo diverso a seconda del sesso del feto.

Anche qui, la metilazione ha mostrato un impatto molto più forte. Abbiamo identificato 1839 casi in cui una variante genetica influenzava i livelli di metilazione in modo diverso tra maschi e femmine (sex-mQTL). Per l’espressione genica, invece, abbiamo trovato solo 13 casi (sex-eQTL).

La cosa più interessante? La stragrande maggioranza di questi effetti genetici sesso-dipendenti erano specifici per un solo sesso. Ad esempio, abbiamo trovato varianti genetiche che influenzavano la metilazione solo nelle placente maschili (come vicino al gene CCDC6, legato ai parti pretermine) o solo in quelle femminili (come vicino a NRF1, importante per la funzione mitocondriale e legato alla preeclampsia). Lo stesso valeva per l’espressione genica: quasi tutti i sex-eQTL agivano solo nei maschi (es. influenzando SLC52A2) o solo nelle femmine (es. influenzando LPCAT3).

Questo ci dice che studiare maschi e femmine insieme può nascondere queste differenze cruciali! È come cercare un oggetto perso guardando solo la media della stanza, invece di controllare negli angoli specifici dove potrebbe essere.

Pochi Incroci, Tante Strade Diverse

Un’altra scoperta curiosa è stata la quasi totale mancanza di sovrapposizione tra i diversi tipi di segnali sesso-dipendenti. I siti CpG che mostravano livelli di metilazione diversi tra i sessi (sex-DM) raramente erano gli stessi influenzati da varianti genetiche in modo sesso-specifico (sex-mQTL). E lo stesso valeva per l’espressione genica (sex-DE vs sex-eQTL). Inoltre, c’era pochissima sovrapposizione tra differenze di metilazione e differenze di espressione genica.

Questo suggerisce che i meccanismi che portano a livelli diversi di metilazione o espressione tra i sessi sono in gran parte distinti da quelli che rendono il controllo genetico di questi processi dipendente dal sesso. È come se la natura usasse strategie diverse per creare differenze tra maschi e femmine nella placenta.

Dalla Placenta al Neonato (e Oltre!)

Ma queste differenze molecolari hanno un impatto reale? Sembrerebbe di sì! Abbiamo osservato che:

• I siti CpG più metilati nei maschi erano spesso correlati positivamente con il peso, la lunghezza e la circonferenza cranica del neonato. Un esempio è un CpG vicino al gene EGLN1, importante per la risposta all’ossigeno e lo sviluppo placentare.
• I siti CpG più metilati nelle femmine erano invece più spesso correlati positivamente con il peso della placenta o il rapporto peso placenta/peso neonato. Tra questi, un CpG vicino al gene SHANK3, implicato nello sviluppo cerebrale e in disturbi come l’autismo (più comune nei maschi).

Inoltre, utilizzando analisi di “colocalizzazione”, abbiamo scoperto che alcune delle varianti genetiche che influenzano la metilazione o l’espressione genica nella placenta in modo sesso-specifico (sex-mQTL/sex-eQTL) sono le stesse varianti genetiche associate al peso alla nascita in grandi studi sulla popolazione (GWAS). Non solo, abbiamo trovato colocalizzazioni anche con il rischio di sviluppare malattie in età adulta, come asma, eczema, febbre da fieno e persino cancro al seno!

Questo è importantissimo: suggerisce che le differenze sessuali programmate nella placenta attraverso meccanismi epigenetici e genetici possono avere conseguenze non solo immediate (sulla crescita fetale) ma anche a lungo termine sulla nostra salute.

Un Legame Inaspettato: Imprinting e Sesso

C’è un altro fenomeno epigenetico affascinante chiamato imprinting genomico. Si tratta di geni la cui espressione dipende dal genitore da cui li abbiamo ereditati (alcuni si esprimono solo dalla copia materna, altri solo da quella paterna). L’imprinting è cruciale per lo sviluppo placentare.

Ci siamo chiesti se ci fosse un legame tra imprinting e differenze sessuali nella metilazione placentare. E la risposta è stata un sonoro sì! Abbiamo trovato un arricchimento significativo di geni imprinted tra quelli vicini ai nostri siti sex-DM.

In particolare, abbiamo notato un gruppo di 13 siti CpG tutti più metilati nelle femmine all’interno di una famosa regione di imprinting sul cromosoma 11 (il dominio KCNQ1OT1/CDKN1C). Questa regione contiene geni fondamentali per la crescita e la sua disregolazione è legata a sindromi come quella di Beckwith-Wiedemann (caratterizzata da crescita eccessiva e rischio di tumori). Nelle nostre analisi, una maggiore metilazione in questi siti nelle femmine sembrava correlare con cambiamenti nell’espressione dei geni imprinted vicini, in modo diverso rispetto ai maschi. Questo suggerisce un intrigante “dialogo” tra il sesso del feto e la regolazione dell’imprinting nella placenta, un campo tutto da esplorare!

Percorsi Biologici Diversi per Maschi e Femmine

Infine, abbiamo cercato di capire quali processi biologici fossero influenzati da queste differenze di metilazione. Abbiamo scoperto che i geni vicini ai siti ipermetilati nei maschi erano arricchiti in percorsi legati all’organizzazione della matrice extracellulare, all’emostasi (coagulazione del sangue) e alla risposta immunitaria. Ricordate che i maschi sono più a rischio di complicazioni come il distacco di placenta o l’emorragia post-partum, che coinvolgono proprio questi processi? La nostra scoperta potrebbe fornire una base molecolare per questa vulnerabilità maschile, magari legata a una “soppressione” epigenetica delle vie della coagulazione.

I geni vicini ai siti ipermetilati nelle femmine, invece, erano arricchiti in percorsi legati alla regolazione della trascrizione, al trasporto di piccole molecole e alla regolazione del metabolismo da parte di geni oncosoppressori come TP53.

È affascinante vedere come, anche quando maschi e femmine sembrano attivare processi simili (ad esempio, alcuni percorsi metabolici erano arricchiti in entrambi), spesso lo fanno coinvolgendo geni diversi. È come se raggiungessero lo stesso obiettivo percorrendo strade differenti.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Questo studio ci ha aperto una finestra incredibile su come il sesso plasmi la biologia della placenta a livello molecolare, soprattutto attraverso l’epigenetica (metilazione). Abbiamo visto che:

• La metilazione nella placenta è molto più influenzata dal sesso rispetto all’espressione genica.
• Anche il controllo genetico della metilazione (mQTL) è più sesso-dipendente di quello dell’espressione (eQTL), spesso con effetti specifici per un solo sesso.
• Esiste un legame intrigante tra sesso e imprinting nella placenta.
• Queste differenze molecolari non sono fini a se stesse, ma si collegano a caratteristiche neonatali (come il peso alla nascita) e potrebbero contribuire al rischio di sviluppare malattie comuni in età adulta.

Certo, ci sono ancora tante domande aperte. Ad esempio, abbiamo studiato placente a termine, ma come cambiano queste differenze durante la gestazione? E come influiscono le diverse popolazioni cellulari della placenta? Serviranno studi futuri, magari con tecnologie single-cell, per approfondire.

Tuttavia, i nostri risultati rafforzano l’idea che la placenta non è solo un organo di supporto passivo, ma un vero e proprio “programmatore” della nostra salute futura, e lo fa in modo diverso per maschi e femmine fin dall’inizio. Comprendere questi meccanismi è fondamentale per sviluppare strategie future mirate a migliorare la salute materno-infantile e prevenire malattie croniche lungo tutto l’arco della vita, tenendo conto delle specificità di genere.

Un viaggio affascinante, non trovate? La biologia continua a sorprenderci!

Fonte: Springer