PKU in Turchia: Un Viaggio Affascinante tra Geni e Storie di Pazienti

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo della genetica e della medicina, parlando di una condizione chiamata fenilchetonuria, o più semplicemente PKU. Si tratta di un disordine del metabolismo della fenilalanina, un aminoacido essenziale, che se non trattato può causare seri problemi al cervello. Immaginate: un piccolo “errore” nel nostro DNA che impedisce al corpo di processare correttamente una sostanza, portando a conseguenze come disabilità intellettiva grave, epilessia e problemi comportamentali.

Recentemente, mi sono imbattuto in uno studio molto interessante condotto su pazienti prevalentemente turchi, che getta nuova luce sulle caratteristiche genetiche (il genotipo) e su come queste si manifestano nel corpo (il fenotipo) in chi soffre di disturbi del metabolismo della fenilalanina. E voglio condividere con voi cosa abbiamo scoperto!

Lo Studio: Uno Sguardo da Vicino sui Pazienti Turchi

Lo studio ha coinvolto 99 pazienti, la stragrande maggioranza (94) di origine turca, seguiti in un unico centro per ben 9 anni, dal 2013 al 2021. La cosa fantastica è che la maggior parte di loro è stata diagnosticata precocemente grazie ai programmi di screening neonatale. Questo è fondamentale, perché una diagnosi tempestiva e un trattamento immediato possono cambiare radicalmente la vita di queste persone.

Abbiamo raccolto dati demografici, clinici, biochimici (i livelli di fenilalanina nel sangue, per esempio) e, ovviamente, genetici. L’obiettivo era capire meglio come si presenta questa condizione nella popolazione turca e se ci sono correlazioni specifiche tra le mutazioni genetiche e la gravità della malattia.

Cosa Abbiamo Trovato: Un Mix di Condizioni

Dei 99 pazienti, ecco come si distribuivano le diagnosi:

• 93 pazienti (93.9%) avevano iperfenilalaninemia (HPA) o fenilchetonuria (PKU) classica, causate da problemi nel gene PAH.
• 2 pazienti (2.0%) avevano disturbi del metabolismo della tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore essenziale per l’enzima PAH. Uno per deficit di PTPS e l’altro per deficit di DHPR.
• 3 pazienti (3.0%) presentavano la sindrome da PKU materna (uno di questi aveva anche una forma lieve di PKU).
• 1 paziente (1.0%) aveva un’iperfenilalaninemia transitoria.

La notizia più interessante, e per certi versi rassicurante, è che la maggior parte dei pazienti rientrava nel gruppo con iperfenilalaninemia lieve che non richiede trattamento (mild HPA-not requiring treatment). Questo significa che i loro livelli di fenilalanina sono solo leggermente elevati e non abbastanza da richiedere una dieta restrittiva o altre terapie.

Il Mondo dei Geni: Le Varianti nel Gene PAH

Andando a scavare nel DNA, abbiamo analizzato il gene PAH, il principale responsabile della PKU. Abbiamo identificato ben 33 diverse varianti alleliche (versioni del gene) e 40 genotipi differenti (le combinazioni di alleli ereditati dai genitori). Curiosamente, quasi il 60% dei pazienti era eterozigote composto, il che significa che avevano due diverse varianti “difettose” del gene PAH, una ereditata da ciascun genitore.

La maggior parte delle varianti (circa il 73%) erano di tipo “missenso”, ovvero causano la sostituzione di un singolo aminoacido nella proteina finale. Le varianti più frequenti che abbiamo trovato sono state:

• c.898G > T p.(Ala300Ser) – presente nel 14.9% degli alleli
• c.1066-11G > A – presente nell’8.5% degli alleli
• c.1208C > T p.(Ala403Val) – presente nell’8.5% degli alleli

I genotipi più comuni erano la combinazione omozigote c.898G > T / c.898G > T (6.4%) e l’eterozigote composto c.898G > T / c.1066-11G > A (6.4%).

Genotipo e Fenotipo: Un Legame Stretto

Qui le cose si fanno ancora più interessanti. Abbiamo cercato di capire se ci fosse un legame tra il genotipo specifico di un paziente e la gravità della sua condizione (fenotipo). E la risposta è sì!

Ad esempio, nei pazienti con HPA lieve che non richiede trattamento, i genotipi più comuni erano proprio quelli che ci aspettavamo fossero associati a forme più lievi:

• c.898G > T / c.898G > T (11.1%)
• c.898G > T / c.1066-11G > A (11.1%)
• c.1208C > T / c.1208C > T (7.4%)

Molti genotipi omozigoti (cioè con due copie della stessa variante lieve) come quelli sopra, ma anche altri come c.355C>T, c.533A>G, c.665A>G, c.688G>A, c.1139C>T, sono stati trovati esclusivamente in questo gruppo a basso rischio.

Al contrario, nei pazienti con PKU classica (la forma più severa), il genotipo più frequente era c.842C > T p.(Pro281Leu) / c.842C > T p.(Pro281Leu), presente in ben un terzo di loro (33.3%). Anche la variante c.1066-11G > A in omozigosi era associata esclusivamente alla forma classica.

Questo conferma un principio importante: il genotipo è il principale fattore che determina il fenotipo nella PKU. E c’è di più: quando un paziente eredita una variante “severa” e una “lieve” (eterozigote composto), la variante lieve tende a “dominare”, portando a un fenotipo meno grave di quello che ci si aspetterebbe dalla variante severa da sola. Una sorta di “effetto protettivo” della variante più blanda.

L’Importanza Cruciale dello Screening Neonatale

Non posso sottolineare abbastanza quanto sia stato fondamentale il programma nazionale di screening neonatale, attivo in Turchia dal 2006. Ben il 91.9% dei pazienti nel nostro studio è stato diagnosticato precocemente grazie a questo programma. Lo screening consiste in un semplice test su una goccia di sangue prelevata dal tallone del neonato pochi giorni dopo la nascita (il famoso test di Guthrie).

I pochi pazienti diagnosticati tardivamente (6.1%), spesso perché immigrati o perché sfuggiti allo screening, presentavano già sintomi come ritardo nello sviluppo al momento della diagnosi. Questo evidenzia il drammatico impatto negativo del ritardo diagnostico e terapeutico. Abbiamo osservato una correlazione statisticamente significativa: più tardi avveniva la presentazione clinica, più alti erano i livelli di fenilalanina nel sangue al momento della diagnosi. E sappiamo che livelli elevati di fenilalanina protratti nel tempo sono tossici per il cervello in via di sviluppo.

Trattamenti: Dieta e Oltre

La pietra angolare del trattamento della PKU da oltre 70 anni è la restrizione dietetica della fenilalanina. Si tratta di una dieta molto rigida, povera di proteine naturali (carne, pesce, uova, latticini, legumi) e integrata con speciali miscele aminoacidiche prive di fenilalanina. È efficace, ma l’aderenza può essere difficile, specialmente con il passare degli anni.

Nel nostro studio, circa il 40% dei pazienti richiedeva un trattamento. Di questi, la maggior parte seguiva solo la terapia dietetica. Abbiamo valutato l’aderenza: il 77% dei pazienti in dieta mostrava un buon controllo metabolico (livelli di fenilalanina nel range desiderato), mentre il 23% aveva un controllo scarso. Chi aveva scarsa aderenza? Principalmente pazienti con PKU classica o forme moderate/lievi che comunque richiedevano trattamento, e spesso erano quelli diagnosticati tardivamente.

Esistono anche terapie farmacologiche:

• Sapropterina dicloridrato (BH4): Una forma sintetica del cofattore BH4, che può potenziare l’attività residua dell’enzima PAH. È efficace solo in una minoranza di pazienti, tipicamente quelli con forme più lievi di PKU.
• Pegvaliase: Un enzima sostitutivo che degrada la fenilalanina nel sangue. Richiede iniezioni sottocutanee giornaliere e può causare reazioni immunitarie. È approvato per adulti con livelli di fenilalanina non controllati.

Nel nostro gruppo, solo pochi pazienti usavano BH4. Inoltre, terapie emergenti come quelle basate su mRNA o la terapia genica sono in fase di sviluppo e rappresentano una grande speranza per il futuro.

Consanguineità e Frequenza della PKU

Un dato interessante riguarda la consanguineità (matrimoni tra parenti). Nel nostro studio, era presente nel 35.4% dei casi, una percentuale inferiore rispetto a studi turchi più datati che riportavano tassi dal 60% al 100%. Questo calo potrebbe essere dovuto all’efficacia dello screening neonatale, che ora identifica anche casi lievi in famiglie senza storia di consanguineità, e forse a una diminuzione generale dei matrimoni tra consanguinei. La Turchia ha una delle più alte incidenze di PKU al mondo (circa 1 su 4000-6000 nati), quindi anche senza consanguineità, la probabilità di incontrare un partner portatore sano è relativamente alta (frequenza portatori circa 1/25).

Cosa Portiamo a Casa da Questo Studio?

Questo studio, sebbene su un numero non enorme di pazienti, ci offre uno spaccato prezioso sulla PKU in Turchia.

• Conferma l’altissima efficacia dello screening neonatale nel migliorare la prognosi e la qualità della vita.
• Mostra che, nonostante l’alta prevalenza generale, la forma lieve di HPA che non richiede trattamento è la più comune in Turchia, più che in Europa o Asia. Questo è un dato positivo!
• Ribadisce il ruolo cruciale del genotipo nel determinare il fenotipo, aiutando a predire la gravità della malattia e a personalizzare il percorso terapeutico.
• Sottolinea l’importanza di indagare anche i rari disturbi del metabolismo del BH4 in tutti i pazienti con iperfenilalaninemia.

Certo, ci sono limiti: non tutti i pazienti hanno avuto analisi genetiche complete o test neurocognitivi approfonditi. Ma i dati raccolti sono solidi e contribuiscono al puzzle globale della conoscenza sulla PKU.

In conclusione, la storia della PKU è una storia di successo della medicina moderna. Grazie alla diagnosi precoce tramite screening e ai trattamenti disponibili, quella che era una causa quasi certa di grave disabilità intellettiva è diventata una condizione gestibile, che permette a chi ne è affetto di vivere una vita piena e produttiva. Dobbiamo un enorme ringraziamento ai pionieri come Følling, Bickel e Guthrie, il cui lavoro ha salvato e continua a salvare innumerevoli vite in tutto il mondo. E studi come questo ci aiutano a capire sempre meglio questa complessa condizione, passo dopo passo.

Fonte: Springer