Pipistrelli: Immortali o Immuni? Svelato (in parte) il Segreto della Loro Resistenza al Cancro

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo dei pipistrelli, creature notturne che nascondono segreti incredibili, soprattutto quando si parla di longevità e… cancro. Sì, avete capito bene. Questi piccoli mammiferi volanti vivono molto, molto più a lungo di quanto ci si aspetterebbe dalle loro dimensioni, e sembrano avere una sorta di scudo magico contro i tumori. Ma come fanno? È una domanda che mi ha sempre incuriosito e che, insieme a un team di ricercatori, abbiamo cercato di sviscerare.

Il Paradosso della Longevità e del Cancro

Prima di tuffarci nei dettagli, facciamo un passo indietro. In generale, più un animale è grande e vive a lungo, più alte sono le probabilità che sviluppi il cancro. Sembra logico, no? Più tempo significa più divisioni cellulari, e ogni divisione è una piccola lotteria in cui possono accumularsi mutazioni pericolose. Questo concetto è noto come “paradosso di Peto”. Eppure, animali come elefanti e balene, ma anche i nostri piccoli pipistrelli, sembrano sfidare questa regola. Molte specie di pipistrelli superano i 20, 30, persino 40 anni di vita! Per darvi un’idea, è come se un topo vivesse quanto un essere umano. E la cosa ancora più sbalorditiva è che i casi di cancro segnalati nei pipistrelli, sia selvatici che in cattività, sono estremamente rari. Come è possibile?

Dentro la Cellula del Pipistrello: Una Sorpresa Inaspettata

Per capirlo, abbiamo deciso di guardare da vicino le cellule dei pipistrelli, in particolare i fibroblasti (cellule del tessuto connettivo) prelevati dalle ali di quattro specie diverse: il pipistrello bruno piccolo (Myotis lucifugus, che può vivere fino a 34 anni!), il pipistrello bruno grande (Eptesicus fuscus, 19 anni), il pipistrello nettare delle caverne (Eonycteris spelaea, oltre 8 anni) e il pipistrello della frutta giamaicano (Artibeus jamaicensis, 19 anni). Queste specie coprono un’ampia fetta dell’albero evolutivo dei pipistrelli e includono generi noti per la loro longevità.

Ci aspettavamo di trovare meccanismi di difesa cellulare super potenti, barriere quasi invalicabili contro la trasformazione tumorale. E invece… sorpresa! Abbiamo scoperto che i fibroblasti di pipistrello, a differenza di quelli di altri mammiferi longevi (come noi umani, che richiediamo almeno 5 “colpi” oncogenici per trasformare una cellula), si trasformano in cellule cancerose con una facilità disarmante: bastano solo due “colpi”, proprio come nelle cellule di topo! Questi “colpi” consistono nell’inattivare un importante gene oncosoppressore (come p53 o pRb) e nell’attivare un gene che promuove la crescita (come HRAS).

Inoltre, abbiamo osservato che le cellule di pipistrello:

• Non mostrano senescenza replicativa: In pratica, non hanno un limite intrinseco al numero di volte che possono dividersi in coltura, a differenza delle cellule umane.
• Esprimono telomerasi attiva: Questo enzima mantiene la lunghezza dei telomeri (i cappucci protettivi dei cromosomi), permettendo alle cellule di continuare a dividersi. Nelle specie grandi e longeve, la telomerasi è spesso spenta nelle cellule somatiche proprio come meccanismo anti-cancro, ma nei pipistrelli (che sono piccoli) è attiva.

Quindi, sulla carta, le cellule di pipistrello sembrano quasi… predisposte al cancro! Un vero paradosso.

Ma Allora, Dov’è il Trucco? Meccanismi Nascosti

Eppure, i pipistrelli il cancro non lo sviluppano (o quasi). Questo significa che devono esserci altri meccanismi in gioco. Scavando più a fondo, abbiamo trovato alcuni indizi interessanti:

1. Risposta Attenuata allo Stress e Infiammazione Ridotta: Quando abbiamo sottoposto le cellule di pipistrello a stress (come radiazioni gamma) per indurre una sorta di “invecchiamento precoce” (senescenza indotta da stress o SIPS), abbiamo notato che, sebbene andassero in arresto del ciclo cellulare, alcune specie (come M. lucifugus) mostravano meno segni classici di senescenza rispetto alle cellule umane o di topo. Ancora più importante, le cellule senescenti di pipistrello producevano molti meno fattori infiammatori (il cosiddetto “fenotipo secretorio associato alla senescenza” o SASP), in particolare interferoni. L’infiammazione cronica può favorire il cancro, quindi questa “freddezza” infiammatoria potrebbe essere un vantaggio enorme.

2. Apoptosi Potenziata (Meglio Morti che Maligni!): Di fronte a un danno al DNA (indotto dalle radiazioni), le cellule di pipistrello hanno mostrato una tendenza significativamente maggiore a suicidarsi (apoptosi) rispetto alle cellule umane o di topo. È come se preferissero eliminarsi piuttosto che rischiare di diventare cancerose.

3. Il Superpotere di p53: Qual è il regista principale dell’apoptosi in caso di danno? Il famoso gene oncosoppressore p53, il “guardiano del genoma”. E qui abbiamo fatto una scoperta chiave: le cellule di pipistrello mostrano livelli di trascrizione del gene TP53 (che codifica per la proteina p53) e un’attività basale di p53 significativamente più alti rispetto a umani e topi. In pratica, hanno una sorveglianza anti-cancro interna più vigile e pronta a intervenire. Addirittura, analizzando i genomi, abbiamo scoperto che alcune specie di pipistrelli, tra cui il longevo M. lucifugus nel nostro studio, presentano duplicazioni del gene TP53! Una strategia simile è stata osservata negli elefanti, un altro animale noto per la sua resistenza al cancro, che possiedono ben 20 copie di TP53. Avere più copie di questo gene fondamentale potrebbe potenziare ulteriormente le difese.

L’Ipotesi dell’Immuno-Sorveglianza: Guardie del Corpo Efficientissime?

Mettiamo insieme i pezzi: le cellule di pipistrello, prese singolarmente (in vitro), sembrano vulnerabili alla trasformazione cancerosa (pochi “colpi” necessari, telomerasi attiva). Tuttavia, possiedono anche meccanismi anti-cancro potenziati, come una maggiore propensione all’apoptosi e un’attività di p53 elevata, oltre a una ridotta risposta infiammatoria legata alla senescenza.

Questo quadro suggerisce che i meccanismi di difesa interni alla cellula (cell-autonomous) potrebbero non essere l’unica spiegazione, o forse nemmeno la principale. Cosa rimane? I meccanismi esterni alla cellula (non-cell autonomous), e in particolare il sistema immunitario.

I pipistrelli sono famosi per il loro sistema immunitario unico, capace di tollerare virus letali per altre specie (come Ebola o i coronavirus) senza ammalarsi gravemente, spesso grazie a una risposta infiammatoria controllata. È possibile che questo stesso sistema immunitario, così speciale, sia anche incredibilmente efficiente nel riconoscere ed eliminare le cellule pre-cancerose prima che possano formare un tumore?

Studi precedenti hanno mostrato particolarità nel sistema immunitario dei pipistrelli, come un’espansione di recettori per le cellule Natural Killer (NK), cellule specializzate nell’uccidere cellule infette o tumorali, e una diversa composizione e attività delle cellule T. La nostra analisi preliminare dei trascrittomi di tessuto cutaneo suggerisce effettivamente una maggiore presenza di “firme” associate alle cellule NK nei pipistrelli rispetto ad altri roditori. Sebbene manchino prove sperimentali dirette, l’ipotesi che i pipistrelli si affidino pesantemente a una sorveglianza immunitaria potenziata per tenere a bada il cancro è molto plausibile.

Conclusioni (Provvisorie) di un Mistero Affascinante

Quindi, qual è il segreto dei pipistrelli? La risposta, come spesso accade nella scienza, non è semplice. Il nostro studio rivela un quadro complesso:

• Le loro cellule, sorprendentemente, si trasformano facilmente in laboratorio.
• Possiedono però difese cellulari potenziate (più apoptosi, più p53, meno infiammazione da senescenza).
• L’ipotesi più forte è che combinino queste difese cellulari con un sistema immunitario eccezionalmente bravo a eliminare le cellule “ribelli”.

È un equilibrio affascinante tra caratteristiche potenzialmente pro-tumorali (longevità, telomerasi attiva, facilità di trasformazione in vitro) e potenti meccanismi anti-tumorali (apoptosi, p53 potenziato, SASP ridotto, e forse, un’immunosorveglianza eccezionale).

C’è ancora tantissimo da scoprire, ovviamente. Studiare questi animali straordinari non solo ci aiuta a capire meglio l’evoluzione della longevità e della resistenza al cancro, ma potrebbe anche offrirci nuove strategie per combattere queste malattie negli esseri umani. Il viaggio è appena iniziato, ma ogni passo ci avvicina a svelare i segreti di questi maestri della sopravvivenza!

Fonte: Springer