Piombo e Sistema Immunitario: Ho Scoperto Come Questo Metallo Ci Avvelena Subdolamente!

Eccoci qui, amici scienziati (e non!). Oggi voglio parlarvi di un nemico invisibile ma incredibilmente diffuso: il piombo. Sì, proprio lui, quel metallo pesante di cui sentiamo parlare da anni, soprattutto in relazione all’inquinamento. Pensate che oltre un miliardo di persone nel mondo è esposto cronicamente a livelli allarmanti di piombo. E indovinate un po’? Il nostro sistema immunitario è particolarmente vulnerabile, ma fino ad ora i meccanismi precisi di questa “guerra silenziosa” erano in gran parte sconosciuti. Ma le cose stanno per cambiare!

Recentemente, insieme a un team di ricercatori, ci siamo immersi in uno studio affascinante per capire come esattamente il piombo, assunto cronicamente, metta KO le nostre difese. E credetemi, quello che abbiamo scoperto è tanto complesso quanto illuminante.

Il Piombo: Un Nemico Silenzioso e Pervasivo

Il piombo è entrato nelle nostre vite migliaia di anni fa, come sottoprodotto dell’estrazione dell’argento, e da allora è stato usato per un’infinità di scopi. L’evento più impattante a livello ambientale è stata l’aggiunta del piombo tetraetile alla benzina. Anche se la benzina con piombo è stata bandita dal 1996, i residui ambientali e molte altre fonti di inquinamento da piombo persistono. Attualmente, i livelli di piombo nel sangue nelle popolazioni umane variano da 10 a 100 parti per miliardo (ppb), a seconda del paese. L’OMS ha riportato nel 2021 che il piombo causa 1 milione di morti ogni anno e che circa un terzo dei bambini a livello globale (815 milioni!) ha livelli di piombo nel sangue superiori alla soglia di allerta di 5 µg/dl (50 ppb). È noto per i suoi effetti tossici sullo sviluppo cognitivo e sull’ematopoiesi nei bambini, oltre che per la sua tossicità sul sistema immunitario. Le cellule immunitarie sono costantemente esposte al piombo nel sangue, ma la nostra comprensione della sua immunotossicità era ferma principalmente alla descrizione dei sintomi. Si sa che non esiste una soglia sicura per l’esposizione al piombo; può indurre immunotossicità anche a basse concentrazioni, il che suggerisce bersagli biologici di alta specificità.

Come Abbiamo Svelato i Segreti del Piombo?

Per capirci qualcosa di più, abbiamo usato tecnologie all’avanguardia: la citometria di massa a singola cellula (CyTOF) e la proteomica basata sulla spettrometria di massa. In pratica, abbiamo fatto una sorta di “radiografia” super dettagliata, a livello cellulare e molecolare, del sistema immunitario di topolini esposti cronicamente al piombo. Volevamo creare una mappa, un “interattoma piombo-sistema immunitario”, per vedere chi viene colpito, come e perché.

Abbiamo analizzato le cellule immunitarie prelevate da sangue, milza e linfonodi. Con la CyTOF, abbiamo potuto quantificare il piombo (specificamente l’isotopo 208Pb) e ben 33 marcatori cellulari, cellula per cellula! Questo ci ha permesso di vedere come il piombo si distribuisce in modo eterogeneo tra i vari tipi di cellule immunitarie. E i risultati sono stati sorprendenti!

Abbiamo scoperto che i neutrofili e un sottogruppo di cellule dendritiche (DC) della milza sono quelli che accumulano più piombo. In generale, le cellule dell’immunità innata ne hanno di più rispetto ai linfociti. Curiosamente, i globuli rossi (RBC) contengono circa 10 volte più piombo rispetto alle cellule immunitarie generiche. Un tipo specifico di DC della milza, derivato dai monociti (mo-DC), aveva livelli di piombo paragonabili a quelli dei globuli rossi, suggerendo che queste cellule “mangiano” i globuli rossi carichi di piombo.

Cellule Sotto Attacco: Chi Soffre di Più?

Una delle scoperte chiave riguarda il metabolismo dei tioli. I tioli biologici, come il glutatione (GSH) e la metallotioneina (MT), sono fondamentali per la detossificazione dai metalli pesanti. Abbiamo mappato i livelli di queste sostanze e delle proteine coinvolte nel loro metabolismo in ogni singola cellula immunitaria. È emerso un quadro molto eterogeneo:

• I linfociti T CD4+ sono risultati “poveri di tioli“, cioè con bassi livelli sia di GSH che di MT.
• I neutrofili, al contrario, sono “ricchi di GSH”, con una robusta capacità metabolica del glutatione.
• Le cellule B, in particolare le cellule B della zona marginale (MZ B), esprimono alti livelli di MT, rendendole “ricche di MT”.

E qui arriva il bello (o il brutto, a seconda dei punti di vista): le cellule con un metabolismo dei tioli “estremo” (cioè molto basso o molto alto) sono risultate le più sensibili all’esposizione cronica al piombo. Infatti, i linfociti T CD4+ (poveri di tioli) e i neutrofili (ricchi di GSH) sono i più vulnerabili, mentre le cellule B (ricche di MT) sono le più resistenti.

Nei topi trattati con piombo, abbiamo osservato una significativa riduzione del numero di globuli bianchi totali, di neutrofili e di linfociti T (specialmente i CD4+). Al contrario, il numero di cellule B era relativamente aumentato. Inoltre, stimolando le cellule immunitarie, abbiamo visto che il piombo riduceva l’attivazione immunitaria dei neutrofili e dei linfociti T, ma, sorprendentemente, potenziava l’attivazione delle cellule B MZ.

Meccanismi Diversificati: Non Tutti Reagiscono Uguale

A questo punto, ci siamo chiesti: perché queste cellule reagiscono in modo così diverso? Per scoprirlo, abbiamo analizzato nel dettaglio le proteine.
Nei linfociti T CD4+, che come abbiamo detto sono poveri di tioli, il piombo sembra causare seri danni all’RNA e ai ribosomi (le “fabbriche” di proteine della cellula). Immaginate il piombo come un vandalo che, non trovando abbastanza “guardiani” (i tioli), se la prende con le strutture delicate della cellula. La buona notizia? Somministrando un farmaco chelante dei tioli (la bucillamina, che ha due gruppi tiolici), siamo riusciti a mitigare la perdita di linfociti T CD4+ e il danno ai ribosomi. Questo suggerisce che un supplemento esterno di tioli può proteggere queste cellule.

Per i neutrofili, la storia è diversa. Queste cellule hanno un forte metabolismo del GSH. Il GSH cattura il piombo, e poi delle proteine trasportatrici (come la MRP1) dovrebbero espellere il complesso piombo-GSH dalla cellula o confinarlo in vescicole. Tuttavia, abbiamo notato che i neutrofili hanno bassi livelli di MRP1. Questo significa che il piombo, una volta catturato dal GSH, non viene eliminato rapidamente. Anzi, si accumula! E cosa succede quando si accumula? Il piombo può “saltare” dal GSH a proteine con un’affinità ancora maggiore, danneggiandole. Tra queste, abbiamo identificato come bersagli principali delle proteine cruciali per l’attivazione immunitaria, come quelle contenenti domini “PKC-like, PE/DAG-binding”. Queste proteine hanno siti di legame ricchi di cisteina (un tipo di tiolo) che legano lo zinco, e il piombo sembra competere per questi siti, mandando in tilt la loro funzione. Infatti, l’esposizione al piombo riduceva significativamente l’espressione di queste proteine e alterava importanti vie di segnalazione come quelle delle MAPK e del fosfatidilinositolo, cruciali per l’attivazione dei neutrofili.

Globuli Rossi: Cavalli di Troia Inconsapevoli

Un altro aspetto cruciale emerso è il ruolo dei globuli rossi (RBC). Circa il 90% del piombo nel sangue si lega all’enzima ALAD presente nei globuli rossi, che ha un sito ricco di cisteina. Quando i globuli rossi invecchiati o danneggiati vengono “riciclati” da fagociti nella milza (come macrofagi e alcuni neutrofili, e le famose mo-DC di cui parlavamo prima), questi fagociti ingeriscono anche tutto il piombo accumulato. Questo causa una tossicità “secondaria” a queste cellule spazzine. E qui c’è una brutta notizia: a differenza dei linfociti T CD4+, la tossicità del piombo in questi fagociti non può essere mitigata efficacemente dai chelanti dei tioli come la bucillamina. È come se il danno fosse già fatto, una volta che il piombo è internalizzato tramite i globuli rossi.

Cosa Significa Tutto Questo per la Nostra Salute?

Quello che abbiamo costruito è un vero e proprio “interattoma piombo-sistema immunitario”, una mappa che mostra come l’esposizione cronica al piombo colpisca il nostro sistema immunitario a più livelli, con meccanismi diversificati a seconda del tipo di cellula e del suo specifico metabolismo dei tioli.
In sintesi, sembra esserci una gerarchia di interazione del piombo con le biomolecole: RNA < GSH < proteine bersaglio leganti metalli < MT. Questa priorità è alla base delle diverse immunotossicità osservate.

• I linfociti T CD4+, poveri di tioli, soffrono danni a RNA e ribosomi, ma possono essere parzialmente protetti da supplementi tiolici.
• I neutrofili, con alto GSH ma bassa capacità di espulsione, accumulano piombo che poi danneggia proteine chiave per la loro attivazione, come le PKC e RAF1, legandosi ai loro siti ricchi di cisteina.
• Le cellule B, ricche di MT (una proteina super-efficiente nel legare metalli), sono più resistenti e la loro attivazione può persino essere potenziata.
• I fagociti che riciclano i globuli rossi carichi di piombo subiscono una tossicità secondaria difficilmente contrastabile con i chelanti tiolici.

Queste scoperte sono fondamentali. Capire questi meccanismi apre la strada a strategie di prevenzione più mirate, a nuove formulazioni terapeutiche e a una migliore valutazione della salute pubblica. Il piombo è un nemico subdolo, e conoscerlo a fondo è il primo passo per difenderci meglio. Il nostro sistema immunitario è prezioso, e ora sappiamo un po’ di più su come proteggerlo da questa minaccia persistente. La ricerca continua, ma ogni passo avanti è una vittoria per la nostra salute!

Fonte: Springer