Piezo1 e Piezo2: Nuovi Alleati o Nemici Nascosti nel Cancro Gastrico?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca oncologica, in particolare per quanto riguarda il cancro gastrico, una sfida ancora enorme per la salute globale. Sapete, identificare nuovi segnali d’allarme, i cosiddetti biomarcatori prognostici, e capire come funzionano a livello biologico è fondamentale per migliorare le cure e sviluppare terapie più mirate.

Negli ultimi anni, l’attenzione si è concentrata su due proteine un po’ particolari: Piezo1 e Piezo2. Forse non ne avete mai sentito parlare, ma potrebbero rivelarsi attori chiave in diverse forme tumorali. Ma che ruolo giocano specificamente nel cancro allo stomaco? Beh, è proprio quello che un recente studio ha cercato di svelare, e i risultati sono piuttosto intriganti.

Ma cosa sono esattamente Piezo1 e Piezo2?

Immaginate dei minuscoli sensori sulla superficie delle nostre cellule, capaci di percepire forze meccaniche, come la pressione o lo stiramento. Ecco, Piezo1 e Piezo2 sono proprio questo: canali ionici meccanosensibili. Quando “sentono” uno stimolo meccanico, si aprono e fanno passare ioni, innescando una serie di risposte biologiche. Questi processi sono cruciali per la crescita cellulare, la migrazione (cioè come le cellule si muovono) e persino la sopravvivenza delle cellule stesse.

È stato visto che un loro malfunzionamento, una sorta di “sregolazione”, è associato allo sviluppo e alla progressione di vari tipi di cancro, come quello al seno, al polmone e al pancreas. Ma per il cancro gastrico, il quadro era ancora piuttosto nebuloso. Fino ad ora.

L’indagine nel cancro gastrico: cosa abbiamo scoperto?

Per capirci di più, i ricercatori hanno fatto un lavoro certosino di analisi bioinformatica, spulciando enormi database pubblici (come BEST, TCGA, GEO) che raccolgono dati sull’espressione genica (in particolare l’mRNA, il messaggero che porta le istruzioni per costruire le proteine) e informazioni cliniche da migliaia di pazienti.

La prima scoperta importante è stata che, nella maggior parte dei campioni tumorali analizzati (provenienti da diversi tipi di cancro), l’espressione dell’mRNA di Piezo1 e Piezo2 era più alta rispetto ai tessuti sani. E la cosa si è fatta ancora più interessante guardando specificamente il cancro gastrico: qui l’aumento era davvero significativo rispetto al tessuto gastrico normale. Praticamente, sembra che le cellule tumorali dello stomaco “accendano” di più questi geni. Anche i livelli delle proteine stesse, verificati tramite un altro database (HPA), seguivano lo stesso trend.

Un legame pericoloso: espressione elevata e prognosi infausta

Ok, abbiamo visto che Piezo1 e Piezo2 sono più espressi nel cancro gastrico. Ma questo cosa significa per i pazienti? Per rispondere, è stata condotta una meta-analisi, che è un po’ come mettere insieme i risultati di diversi studi precedenti (in questo caso, cinque studi specifici trovati in database come PubMed ed Embase) per avere un quadro più robusto.

Ebbene, i risultati sono stati chiari: alti livelli di espressione sia di Piezo1 che di Piezo2 sono correlati a una prognosi peggiore per i pazienti con cancro gastrico. Il rischio relativo (Hazard Ratio, HR) calcolato è stato di 1.48, il che significa che i pazienti con alta espressione avevano quasi il 50% di probabilità in più di avere un esito sfavorevole rispetto a quelli con bassa espressione. Un dato simile è emerso anche analizzando complessivamente i tumori del sistema digerente. Sembra proprio che queste proteine, quando troppo attive, non portino buone notizie.

Piezo1, Piezo2 e le caratteristiche cliniche del tumore

Andando ancora più a fondo, si è cercato di capire se ci fosse un legame tra i livelli di queste proteine e specifiche caratteristiche cliniche del tumore, come lo stadio (TNM, che indica quanto è esteso il cancro) o lo stato di sopravvivenza del paziente al momento dell’analisi.

Qui le cose si differenziano leggermente tra le due proteine:

• L’alta espressione di Piezo1 è risultata significativamente correlata allo stadio TNM più avanzato (Odds Ratio, OR = 1.87). In pratica, più Piezo1 c’è, più è probabile che il tumore sia in uno stadio avanzato.
• L’alta espressione di Piezo2, invece, è risultata positivamente correlata con lo stato di sopravvivenza (OR = 2.12). Questo potrebbe sembrare controintuitivo rispetto alla prognosi generale, ma va interpretato nel contesto specifico dell’analisi: potrebbe indicare una maggiore presenza nei pazienti ancora in vita al momento della raccolta dati, ma che complessivamente hanno una prognosi peggiore come visto nella meta-analisi. È un punto che merita ulteriori approfondimenti.

Per distinguere tra “alta” e “bassa” espressione, sono state usate delle analisi statistiche (curve ROC) che hanno identificato dei valori soglia ottimali per entrambe le proteine.

E le mutazioni genetiche?

Oltre ai livelli di espressione, si è guardato anche alle alterazioni genetiche, cioè alle mutazioni, nei geni PIEZO1 e PIEZO2. Analizzando i dati di cBioPortal, si è visto che queste alterazioni (soprattutto amplificazioni, cioè copie extra del gene, ma anche mutazioni puntiformi) sono presenti in una piccola percentuale di casi di cancro gastrico (circa 2.6% per PIEZO1 e 7% per PIEZO2). Tuttavia, almeno in base ai dati analizzati, queste specifiche alterazioni genetiche non sembrano avere un impatto significativo sulla sopravvivenza globale (OS) o sulla sopravvivenza libera da malattia (DFS) dei pazienti.

Possibili bersagli terapeutici?

La scoperta forse più promettente è legata alla sensibilità ai farmaci. Utilizzando il database CPADS, si è visto che i livelli di espressione di PIEZO1 e PIEZO2 potrebbero influenzare la risposta a certi farmaci chemioterapici. In particolare:

• Alti livelli di PIEZO1 sono associati a una maggiore sensibilità (cioè una minore concentrazione di farmaco necessaria per inibire le cellule tumorali, IC50) al Fulvestrant.
• Alti livelli di PIEZO2 sono associati a una maggiore sensibilità all’Ulixertinib.

Questo apre scenari interessantissimi: Piezo1 e Piezo2 potrebbero non solo aiutarci a capire la prognosi, ma anche a scegliere terapie più efficaci! Fulvestrant è un farmaco usato principalmente nel cancro al seno, mentre Ulixertinib è un inibitore di MEK/ERK in fase di studio per vari tumori. Vederli associati a Piezo1/2 nel cancro gastrico è una pista da seguire.

Il quadro generale e le prospettive future

Il cancro gastrico è una malattia complessa, risultato di un intreccio di fattori genetici e ambientali. Sappiamo che processi come la divisione cellulare incontrollata, la capacità delle cellule di invadere altri tessuti e la resistenza ai farmaci giocano un ruolo chiave. Le proteine Piezo, con il loro ruolo nel “sentire” l’ambiente meccanico e influenzare il comportamento cellulare, si inseriscono perfettamente in questo quadro.

Studi precedenti avevano già suggerito un ruolo di Piezo1 nell’invasione e nella sopravvivenza delle cellule di cancro gastrico e di altri tumori come l’osteosarcoma. Allo stesso modo, Piezo2 è stato collegato alla metastasi e all’angiogenesi (la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore) in altri contesti tumorali.

Questo studio rafforza l’idea che Piezo1 e Piezo2 siano attori importanti nel cancro gastrico, probabilmente promuovendone la progressione e influenzando negativamente la sopravvivenza. L’analisi delle interazioni proteiche (PPI network) ha anche identificato altre proteine che “collaborano” strettamente con Piezo1 e Piezo2, suggerendo una rete complessa che potrebbe offrire ulteriori bersagli terapeutici.

In conclusione, anche se la strada è ancora lunga e servono ulteriori ricerche per capire i meccanismi precisi, Piezo1 e Piezo2 si candidano prepotentemente come nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici per il cancro gastrico. E, cosa ancora più entusiasmante, potrebbero rappresentare nuovi bersagli per terapie mirate. Teniamo d’occhio questi “sensori” cellulari, potrebbero riservarci sorprese importanti nella lotta contro questo tumore!

Fonte: Springer