Salute Hawaiana e DNA: I Punteggi Genetici Funzionano Davvero?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina tantissimo: la medicina personalizzata e come il nostro DNA possa aiutarci a capire meglio i rischi per la nostra salute. In particolare, voglio addentrarmi nel mondo dei cosiddetti Punteggi Poligenici, o PGS (dall’inglese Polygenic Scores).

Immaginate un punteggio, calcolato a partire da tantissime piccole variazioni nel vostro DNA, che cerca di predire la vostra suscettibilità genetica a sviluppare certe malattie complesse, come il diabete di tipo 2 (T2D), o ad avere certe caratteristiche, come un determinato indice di massa corporea (BMI). Sembra fantascienza, vero? Eppure, è un campo di ricerca in rapidissima crescita.

Il problema? Questi modelli PGS sono stati sviluppati e testati principalmente su popolazioni di origine Europea o dell’Asia Orientale. E qui casca l’asino, come si suol dire. Ci siamo chiesti: funzionano altrettanto bene per tutti gli altri? In particolare, cosa succede quando li applichiamo a popolazioni che sono state storicamente sottorappresentate nella ricerca genomica, come i Nativi Hawaiani?

Perché proprio i Nativi Hawaiani?

Questa non è una domanda banale. I Nativi Hawaiani, la più grande popolazione di Isolani del Pacifico negli Stati Uniti, purtroppo mostrano tassi più elevati per alcune condizioni come obesità, diabete e malattie cardiovascolari rispetto ad altri gruppi etnici. Sono anche una popolazione con una storia genetica unica: discendono dagli antichi Polinesiani, ma a seguito della colonizzazione e della globalizzazione, presentano una significativa mescolanza (admixture) con antenati Europei e dell’Asia Orientale, avvenuta negli ultimi 300 anni circa.

Questa mescolanza rende lo studio ancora più interessante, ma anche complesso. Da un lato, ci si potrebbe aspettare che la presenza di ascendenze Europee o Asiatiche migliori leggermente la performance dei PGS sviluppati su quelle popolazioni. Dall’altro, l’ascendenza Polinesiana, così poco studiata, potrebbe rappresentare un ostacolo. E, cosa ancora più importante, questa variabilità genetica all’interno della stessa comunità Nativa Hawaiana potrebbe creare disparità: i PGS potrebbero funzionare meglio per alcuni individui rispetto ad altri, a seconda della loro specifica composizione ancestrale.

Nonostante questi rischi elevati per la salute e la loro unicità genetica, i Nativi Hawaiani sono stati largamente trascurati dalla ricerca genomica. C’è una vera e propria mancanza di risorse e conoscenze specifiche per questa popolazione, impedendo loro di beneficiare appieno dei progressi della medicina genomica. Ecco perché abbiamo deciso di indagare.

Il nostro campo di gioco: lo studio MEC

Per rispondere alle nostre domande, abbiamo avuto accesso ai dati di uno studio importantissimo, il Multiethnic Cohort (MEC). Questo studio include migliaia di partecipanti di diverse etnie, tra cui circa 5300 Nativi Hawaiani (MEC-NH), oltre a gruppi usati come riferimento per le ascendenze Europea (circa 8500 Americani Bianchi, MEC-W) e dell’Asia Orientale (circa 19600 Giapponesi Americani, MEC-J). Avere questi gruppi di confronto è fondamentale per capire quanto bene i modelli “viaggiano” da una popolazione all’altra.

Ci siamo concentrati su tre tratti:

• BMI (Indice di Massa Corporea): legato all’obesità.
• T2D (Diabete di Tipo 2): una malattia metabolica di grande preoccupazione per la comunità Nativa Hawaiana.
• Altezza: un tratto altamente poligenico (come BMI e T2D) ma con una genetica meglio compresa, utile come termine di paragone.

Come abbiamo testato i punteggi genetici (PGS)?

Abbiamo seguito due strade principali.
Prima strada (Design I): Abbiamo preso i dati riassuntivi dei più grandi studi di associazione genomica (GWAS) disponibili, condotti su popolazioni Europee (EUR), dell’Asia Orientale (EAS) o multi-etniche (META). Con questi dati, abbiamo “allenato” e “ottimizzato” i modelli PGS usando i partecipanti MEC-W (per i GWAS EUR) e MEC-J (per i GWAS EAS). L’ottimizzazione significa trovare la combinazione di varianti genetiche e pesi che funziona meglio in quel gruppo specifico. Poi, abbiamo preso il modello migliore e lo abbiamo testato su un gruppo separato di partecipanti MEC-W, MEC-J e, crucialmente, MEC-NH. L’obiettivo era vedere se l’accuratezza del punteggio calava passando dalla popolazione di “allenamento” a quella Nativa Hawaiana (un segno di scarsa trasferibilità).

Seconda strada (Design II): Ci siamo chiesti: e se usassimo direttamente i dati dei Nativi Hawaiani (MEC-NH) per la fase di ottimizzazione? Anche se i dati GWAS di partenza provenivano sempre da studi EUR o EAS, forse ottimizzare il modello specificamente sui dati NH poteva migliorarne l’accuratezza all’interno di quella popolazione. Abbiamo quindi confrontato i risultati di questa strategia con quelli della prima strada.

Inoltre, abbiamo anche recuperato dal PGS Catalog (un database pubblico) tutti i modelli PGS già pubblicati per BMI, altezza e T2D e li abbiamo testati sui nostri dati MEC-NH per vedere come si comportavano rispetto ai nostri.

I risultati: luci e ombre sulla trasferibilità

Come ci aspettavamo, i modelli PGS ottimizzati su una popolazione (es. MEC-J) funzionavano al meglio su individui della stessa popolazione e meno bene sull’altra popolazione continentale (es. MEC-W). Questa è la classica dimostrazione della scarsa trasferibilità tra gruppi diversi.

Ma la sorpresa è arrivata quando abbiamo testato questi modelli sui Nativi Hawaiani (MEC-NH). I risultati sono stati… variabili!

• Per l’altezza, c’è stato un calo netto dell’accuratezza. I modelli allenati su Europei o Asiatici Orientali perdevano molta della loro capacità predittiva quando applicati ai Nativi Hawaiani.
• Per il BMI, invece, il calo è stato molto meno marcato. Alcuni modelli sembravano trasferirsi sorprendentemente bene.
• Per il T2D, la situazione era più simile all’altezza, con un calo notevole dell’accuratezza, anche se i punteggi in generale erano meno predittivi per tutti i gruppi.

Un fattore chiave sembra essere la dimensione degli studi GWAS originali. I GWAS su popolazioni Europee sono ancora enormemente più grandi di quelli su Asiatici Orientali. Di conseguenza, anche i PGS derivati da GWAS Europei tendevano a funzionare meglio (o meno peggio) sui Nativi Hawaiani, semplicemente perché basati su dati più potenti, anche se non specifici. Questo evidenzia un bias persistente nella ricerca.

Ottimizzare in loco aiuta? Non sempre

E la nostra seconda strategia? Usare i dati MEC-NH per ottimizzare i modelli ha portato a miglioramenti? Nella maggior parte dei casi, purtroppo no. I modelli ottimizzati sui Nativi Hawaiani non erano significativamente più accurati di quelli ottimizzati sui gruppi MEC-J o MEC-W, quando poi testati su un gruppo indipendente di Nativi Hawaiani. Ci sono state un paio di eccezioni per BMI e altezza con specifici dataset GWAS, ma non è stata una regola generale. Sembra quindi che, senza dati GWAS di partenza che includano adeguatamente l’ascendenza Polinesiana, la sola ottimizzazione su un campione locale abbia un impatto limitato.

E i punteggi già esistenti? Un confronto

Confrontando i nostri risultati con i modelli del PGS Catalog, abbiamo visto che i nostri modelli per BMI erano tra i migliori disponibili per i Nativi Hawaiani. Per T2D e soprattutto per l’altezza, invece, esistevano già modelli pubblici (alcuni basati su approcci diversi dai nostri, come quelli allenati su popolazioni Sud-Asiatiche) che si sono rivelati più accurati nel nostro campione MEC-NH. Questo suggerisce che esplorare diverse metodologie e dati di training può essere utile.

La vera sfida: l’impatto dell’ascendenza Polinesiana

Qui arriva il punto cruciale. Abbiamo analizzato le performance dei PGS in un sottogruppo di 1000 Nativi Hawaiani con la più alta percentuale stimata di ascendenza Polinesiana (che abbiamo chiamato PNS). Ebbene, in questo gruppo, l’accuratezza dei migliori modelli PGS (specialmente quelli dal PGS Catalog) calava significativamente rispetto a un campione casuale di Nativi Hawaiani.

Ad esempio, il miglior modello per BMI vedeva la sua accuratezza (misurata come R² parziale) scendere da 0.118 nel campione casuale a 0.084 nel gruppo PNS. Questo trend si è visto per tutti e tre i tratti.

Cosa significa? Suggerisce che la mescolanza a livello di popolazione con ascendenze Europee e Asiatiche Orientali potrebbe in parte “mascherare” i problemi di trasferibilità dei PGS. Ma quando guardiamo agli individui geneticamente più simili agli antenati Polinesiani – quelli meno rappresentati nei GWAS globali – l’inadeguatezza dei modelli attuali diventa molto più evidente. Questo non solo indica una minore utilità potenziale di questi strumenti per una parte della comunità, ma solleva anche questioni di equità.

È importante sottolineare che queste stime di ascendenza sono state usate solo a scopo di ricerca per valutare queste disparità. Non devono sostituire l’identità auto-riferita o genealogica, né implicare gerarchie sociali.

Cosa ci portiamo a casa? Implicazioni e sfide future

Questo studio è un primo passo importante per capire come funzionano i PGS nei Nativi Hawaiani. I risultati ci dicono chiaramente che non possiamo dare per scontato che un modello PGS sviluppato su una popolazione funzioni bene su un’altra, specialmente per gruppi complessi e storicamente sotto-studiati come i Nativi Hawaiani.

Le implicazioni sono molteplici:

• Necessità di diversità nei GWAS: Servono studi GWAS più grandi e, soprattutto, più inclusivi, che comprendano popolazioni come quella Nativa Hawaiana e altre di origine Polinesiana.
• Metodi migliori per popolazioni miste: Bisogna sviluppare e testare metodi PGS che tengano conto specificamente della storia di admixture, magari integrando dati da diverse popolazioni ancestrali o usando approcci che non si basano su etichette discrete di ascendenza.
• Coinvolgimento della comunità: È fondamentale continuare il dialogo e la collaborazione con le comunità Native Hawaiane, affrontando le preoccupazioni storiche legate all’uso dei dati genetici e lavorando insieme su questioni di sovranità dei dati e partecipazione alla ricerca. La fiducia è cruciale.
• Focus sulle priorità della comunità: La ricerca futura dovrebbe concentrarsi anche su altre condizioni importanti per i Nativi Hawaiani, come le malattie cardiovascolari o l’asma, identificate come prioritarie dalla comunità stessa.

In conclusione, i punteggi poligenici hanno un potenziale enorme, ma la strada per renderli strumenti equi ed efficaci per tutti è ancora lunga. Studi come questo sono essenziali per illuminare le lacune attuali e guidare gli sforzi futuri verso una medicina genomica veramente inclusiva, che non lasci indietro nessuno, specialmente le comunità che hanno già sofferto di disparità sanitarie. Solo lavorando insieme – ricercatori, comunità, finanziatori – potremo colmare questo divario.

Fonte: Springer