PCSK9 e Cancro Anaplastico della Tiroide: Una Nuova Speranza all’Orizzonte?

Amici, oggi vi porto nel cuore di una ricerca che potrebbe davvero cambiare le carte in tavola per una delle forme di cancro più aggressive e temute: il cancro anaplastico della tiroide (ATC). Lo so, il nome già incute un certo timore, e a ragione. Anche se rappresenta solo l’1-2% di tutti i tumori tiroidei, è responsabile di una percentuale spaventosamente alta di decessi legati a questa ghiandola, parliamo del 14-39%. Immaginate una malattia con un tempo di sopravvivenza mediano inferiore ai 6 mesi dalla diagnosi… fa rabbrividire, vero? Ecco perché ogni piccolo passo avanti nella comprensione e nel trattamento dell’ATC è una vittoria enorme.

E qui entra in gioco una proteina dal nome un po’ complesso, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9, o più semplicemente PCSK9. Magari alcuni di voi l’hanno già sentita nominare in relazione al colesterolo e alle malattie cardiovascolari, perché è un bersaglio terapeutico ormai consolidato in quell’ambito. Ma la scienza, si sa, è piena di sorprese, e sembra proprio che PCSK9 abbia un lato oscuro, un ruolo da “cattivo” anche nel mondo dei tumori, incluso il nostro temibile ATC.

PCSK9: Un Attore Inaspettato nella Progressione dell’ATC

Cosa abbiamo scoperto, vi chiederete? Beh, analizzando campioni di tessuto e dati, ci siamo accorti che i livelli di PCSK9 sono significativamente più alti nei tessuti di cancro anaplastico della tiroide rispetto sia ai tessuti tiroidei normali che ad altre forme più comuni e meno aggressive di cancro tiroideo, come quello papillare (PTC). Non solo: nei pazienti con ATC, un’alta espressione di PCSK9 sembra correlare con stadi tumorali più avanzati e con la presenza di metastasi a distanza. Questo ci ha subito fatto drizzare le antenne: PCSK9 potrebbe essere uno dei motori che spingono questo tumore a essere così invasivo e letale.

Per andare più a fondo, abbiamo “giocato” un po’ con le cellule di ATC in laboratorio. Aumentando artificialmente i livelli di PCSK9, abbiamo visto che le cellule tumorali diventavano più prolifiche, formavano colonie più grandi e, cosa ancora più preoccupante, acquisivano una maggiore capacità di invadere i tessuti circostanti. Al contrario, “spegnendo” PCSK9, o bloccandone l’azione, questi effetti negativi venivano drasticamente ridotti. Era come togliere benzina dal motore di una macchina da corsa impazzita.

Il Legame Fatale: PCSK9 e la Scomparsa dell’E-caderina

Ma come fa PCSK9 a scatenare tutto questo? Qui la faccenda si fa ancora più interessante. Grazie a sofisticate analisi proteomiche (cioè lo studio di tutte le proteine presenti in una cellula), abbiamo identificato un complice chiave: l’E-caderina. L’E-caderina è una proteina fondamentale per l’adesione tra le cellule; immaginatevela come una sorta di “velcro” che tiene unite le cellule nei tessuti, mantenendone la struttura e l’ordine. Quando l’E-caderina viene a mancare, le cellule tumorali perdono questa coesione, diventano più mobili e sono più propense a staccarsi dal tumore primario per andare a formare metastasi in altre parti del corpo. È un evento cruciale in quel processo chiamato transizione epitelio-mesenchimale (EMT), che trasforma cellule “educate” in cellule “ribelli” e invasive.

Ebbene, abbiamo scoperto che PCSK9 promuove la degradazione dell’E-caderina. Non è che PCSK9 impedisca alla cellula di produrre E-caderina; piuttosto, fa in modo che quella già presente venga distrutta più rapidamente. E come avviene questa distruzione? Attraverso la via lisosomiale. I lisosomi sono come dei piccoli “inceneritori” cellulari che smaltiscono le proteine danneggiate o non più necessarie. PCSK9 sembra dirottare l’E-caderina verso questi inceneritori, riducendone la quantità sulla superficie cellulare e, di conseguenza, indebolendo i legami tra le cellule tumorali.

Abbiamo anche osservato che PCSK9 e l’E-caderina interagiscono fisicamente, si “toccano”. Questo suggerisce un meccanismo diretto attraverso cui PCSK9 potrebbe facilitare l’endocitosi (cioè l’internalizzazione nella cellula) dell’E-caderina e il suo successivo invio ai lisosomi per la degradazione. Immaginate PCSK9 come una sorta di “guida” che accompagna l’E-caderina al suo destino finale.

Quando il Guardiano Fallisce: il Ruolo di p53

Un altro pezzo importante del puzzle riguarda un famoso gene oncosoppressore: p53. p53 è spesso definito “il guardiano del genoma” perché svolge un ruolo cruciale nel prevenire la formazione dei tumori, inducendo l’arresto della crescita cellulare o la morte programmata (apoptosi) delle cellule danneggiate. Purtroppo, nel cancro anaplastico della tiroide, p53 è molto frequentemente mutato e non funzionante. Questa perdita di funzione di p53 è una delle alterazioni molecolari che distinguono l’ATC dalle forme di cancro tiroideo differenziato (come il papillare).

La nostra ricerca ha svelato un legame diretto tra p53 e PCSK9. Sembra che, in condizioni normali, p53 agisca come un repressore trascrizionale di PCSK9, cioè ne tenga bassa l’espressione. Abbiamo identificato una specifica regione nel promotore del gene PCSK9 (la sequenza di DNA che ne controlla l’attivazione) a cui p53 si lega. Quando p53 è funzionante, si lega a questa regione e “spegne” o riduce la produzione di PCSK9. Ma quando p53 è mutato – e abbiamo visto che una mutazione specifica, la R248Q, è particolarmente critica in questo contesto – perde la sua capacità di reprimere PCSK9. Il risultato? I livelli di PCSK9 aumentano a dismisura, con tutte le conseguenze negative che abbiamo descritto prima sulla degradazione dell’E-caderina e sulla progressione tumorale.

È come se il gatto (p53) fosse via e i topi (PCSK9) potessero ballare indisturbati, causando un gran caos!

Una Nuova Arma all’Orizzonte? L’Inibitore PF-846

Tutto questo è affascinante dal punto di vista biologico, ma la domanda che sorge spontanea è: possiamo fare qualcosa al riguardo? Possiamo bloccare PCSK9 per frenare l’aggressività dell’ATC? La risposta, fortunatamente, sembra essere sì.

Abbiamo testato diversi inibitori di PCSK9. Alcuni, come gli anticorpi monoclonali (ad esempio Evolocumab), agiscono principalmente sulla PCSK9 che si trova fuori dalla cellula. Altri, come una piccola molecola chiamata PF-846, agiscono inibendo la traduzione di PCSK9, cioè bloccandone la produzione direttamente all’interno della cellula. Ed è stato proprio PF-846 a mostrare i risultati più promettenti nei nostri esperimenti.

In laboratorio (in vitro), il trattamento delle cellule di ATC con PF-846 ha ridotto significativamente la loro proliferazione, la capacità di formare colonie e la loro invasività. Ma la prova del nove, come sempre, arriva dagli studi su modelli animali (in vivo). Abbiamo utilizzato topi in cui erano state iniettate cellule di ATC umane. Ebbene, il trattamento con PF-846 ha portato a una notevole soppressione della crescita tumorale e, cosa importantissima, a una riduzione significativa della formazione di metastasi polmonari. I topi trattati con PF-846 hanno anche avuto una sopravvivenza più lunga rispetto ai topi non trattati. Analizzando i tumori di questi topi, abbiamo confermato che PF-846 riduceva i livelli di PCSK9 e, di contro, aumentava quelli di E-caderina, proprio come ci aspettavamo!

Questi risultati sono davvero incoraggianti perché suggeriscono che prendere di mira PCSK9, e in particolare la sua componente intracellulare, potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per combattere il cancro anaplastico della tiroide. Considerando che gli inibitori di PCSK9 sono già utilizzati clinicamente per altre patologie, e che PF-846 è una piccola molecola (spesso più facile da sviluppare come farmaco), si aprono prospettive interessanti.

Cosa ci Riserva il Futuro?

Certo, la strada è ancora lunga. Bisognerà confermare questi risultati in studi più ampi e, infine, in trial clinici sull’uomo. Bisognerà anche capire meglio tutti i dettagli del meccanismo d’azione e se ci sono potenziali effetti collaterali da considerare. Tuttavia, aver identificato questo asse p53-PCSK9-E-caderina come un motore della malignità dell’ATC e aver dimostrato che un inibitore di PCSK9 come PF-846 può contrastarlo, è un passo avanti significativo.

Per una malattia così devastante come il cancro anaplastico della tiroide, ogni nuova potenziale opzione terapeutica è una luce di speranza. E chissà, forse un giorno, grazie a scoperte come questa, riusciremo a trasformare l’ATC da una condanna quasi certa a una malattia gestibile, se non curabile. Io, da ricercatore e da persona, ci spero con tutto il cuore.

Fonte: Springer