Parkinson: E Se il Cervello si Adattasse Prima del Previsto? La Sorpresa dai Recettori D2!

Amici della scienza, preparatevi perché oggi vi porto nel cuore pulsante della ricerca sul Parkinson, una malattia che, come sapete, mette a dura prova chi ne soffre e le loro famiglie. Una delle sfide più grandi è capirla a fondo, soprattutto nelle sue fasi iniziali, quelle silenziose, prima che i sintomi motori diventino evidenti. Ed è proprio qui che entra in gioco il nostro lavoro, un’avventura scientifica che ci ha regalato qualche sorpresa niente male!

Vedete, il Parkinson è tradizionalmente legato alla perdita di neuroni dopaminergici, quelle cellule speciali nel cervello che producono dopamina, un messaggero chimico fondamentale per il controllo dei movimenti. Quando questi neuroni iniziano a mancare, soprattutto in un’area chiamata substantia nigra pars compacta che invia segnali allo striato dorsale, iniziano i problemi. Il punto è che quando si arriva alla diagnosi conclamata, spesso una grossa fetta di questi neuroni se n’è già andata, tra il 60 e l’80%! Troppo tardi per molte strategie terapeutiche che puntano a proteggere il cervello.

Negli ultimi anni, la genetica ci ha dato una grossa mano. Abbiamo scoperto che circa il 10% dei casi di Parkinson ha una base genetica. Tra i geni “sospetti”, uno dei più studiati è LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase 2). Le mutazioni in LRRK2 sono la causa più comune di Parkinson ereditario e spuntano anche in circa l’1% dei casi sporadici. Tra queste mutazioni, la G2019S è la più frequente, ma la R1441C sembra dare origine a una forma di malattia più “aggressiva”.

I Nostri “Super-Topi” e la Caccia ai Segnali Precoci

Per studiare queste dinamiche, noi ricercatori usiamo modelli animali. E qui entrano in scena i nostri protagonisti: dei ratti transgenici speciali, che portano nel loro DNA le mutazioni umane LRRK2-R1441C o LRRK2-G2019S. Questi modelli sono affascinanti perché, con l’età, sviluppano problemi motori e cognitivi che ricordano il Parkinson umano, e rispondono pure alla L-DOPA, il farmaco d’elezione! La cosa più incredibile? Questi problemi emergono senza una perdita massiccia di neuroni dopaminergici o del contenuto di dopamina. Questo ci suggerisce che rappresentano uno stadio molto precoce della malattia, dove la disfunzione dei neuroni precede la loro morte vera e propria. Una finestra importantissima!

A differenza dei modelli basati su tossine (come il 6-OHDA), che causano un danno rapido e massiccio, i nostri modelli genetici LRRK2 permettono uno sviluppo più graduale, progressivo, più simile a come la malattia si manifesta negli esseri umani. E mantengono quella che chiamiamo neuroplasticità compensatoria, cioè la capacità del cervello di adattarsi, almeno all’inizio.

La PET ci Apre una Finestra sul Cervello

Come fare a “vedere” cosa succede nel cervello di questi ratti in modo non invasivo? Con la PET (Tomografia a Emissione di Positroni)! È una tecnica di imaging pazzesca che ci permette di osservare i processi biologici in tempo reale. Abbiamo usato due traccianti specifici:

• [18F]FDOPA: per misurare la capacità di sintesi della dopamina (quanto bene le “fabbriche” di dopamina funzionano).
• [18F]fallypride: per valutare i livelli dei recettori della dopamina D2/D3 (quanto bene i “ricevitori” del segnale dopaminergico sono presenti).

Abbiamo sottoposto i nostri ratti LRRK2-R1441C, LRRK2-G2019S e dei controlli non transgenici (nTG), tutti in età avanzata (21-22 mesi), a queste scansioni PET. E i risultati sono stati illuminanti!

Con [18F]FDOPA, non abbiamo trovato differenze significative tra i gruppi. Questo significa che, anche nei ratti con le mutazioni LRRK2, la capacità di produrre dopamina a livello dei terminali assonici nello striato sembrava intatta. Questo è coerente con l’assenza di una perdita massiccia di neuroni dopaminergici che vi dicevo prima.

Ma è con il tracciante [18F]fallypride che è arrivata la vera sorpresa. I ratti LRRK2-R1441C hanno mostrato un legame significativamente maggiore di [18F]fallypride rispetto ai ratti LRRK2-G2019S e ai controlli nTG. E questa differenza era selettiva per una regione specifica: lo striato dorsale! Nello striato ventrale, invece, nessuna differenza significativa tra i gruppi.

Cosa Significa Questo Aumento di Recettori D2?

Per essere sicuri che questo aumento di legame del tracciante corrispondesse a un reale aumento dei recettori, abbiamo fatto un’analisi post-mortem con immunofluorescenza. Ebbene sì, abbiamo confermato una maggiore densità di recettori D2 proprio nello striato dorsale dei ratti LRRK2-R1441C, in linea con i dati PET!

Ma perché questo aumento? La nostra ipotesi, supportata da studi precedenti che hanno mostrato un deficit nel rilascio di dopamina proprio in questi ratti LRRK2-R1441C (e maggiore rispetto ai G2019S), è che si tratti di un meccanismo compensatorio. In pratica, se arriva meno dopamina ai neuroni post-sinaptici, questi potrebbero “alzare il volume” aumentando il numero dei loro recettori D2 per cercare di captare meglio il segnale dopaminergico residuo. È come se il cervello cercasse disperatamente di mantenere la comunicazione attiva nonostante le difficoltà!

La cosa straordinaria è che un aumento del legame dei recettori D2, localizzato nel putamen (l’equivalente umano di una parte dello striato dorsale del ratto), si osserva anche nelle fasi iniziali del Parkinson sporadico negli esseri umani! Questo suggerisce che i nostri ratti LRRK2-R1441C stanno mimando un aspetto cruciale e precoce della malattia umana.

Implicazioni e Prospettive Future

Questa scoperta è entusiasmante per diversi motivi. Innanzitutto, dimostra che l’imaging PET con [18F]fallypride è abbastanza sensibile da rilevare queste disfunzioni precoci del sistema dopaminergico nel modello di ratto LRRK2-R1441C, ancor prima che ci sia una neurodegenerazione conclamata. Questo è fondamentale!

Pensateci: avere un biomarcatore di immagine che ci dice che qualcosa non va, molto presto nella progressione della malattia, apre la porta a testare nuove terapie neuroprotettive. Potremmo usare questo approccio non invasivo per monitorare l’efficacia di un trattamento nel tempo, vedendo se riesce a normalizzare questi livelli di recettori o a prevenire ulteriori cambiamenti.

Certo, il nostro studio ha delle limitazioni, come la dimensione del campione relativamente piccola e il fatto che l’imaging PET e l’istologia sono state fatte su coorti diverse di animali. Tuttavia, la concordanza dei risultati ottenuti con due metodiche diverse su gruppi distinti rafforza le nostre conclusioni.

In conclusione, abbiamo dimostrato che i recettori D2 della dopamina vanno incontro a un’upregulation nello striato dorsale nei ratti LRRK2-R1441C, un fenomeno che riflette ciò che accade nelle prime fasi del Parkinson umano. E la cosa più bella è che possiamo “vederlo” con la PET!

Questo non è solo un passo avanti nella comprensione dei meccanismi precoci del Parkinson, ma ci fornisce anche uno strumento prezioso per la ricerca preclinica. La strada per sconfiggere il Parkinson è ancora lunga e complessa, ma ogni nuova scoperta, ogni tassello che aggiungiamo al puzzle, ci avvicina un po’ di più all’obiettivo. E noi, con i nostri “super-topi” e le nostre “fotografie” cerebrali, siamo pronti a continuare questa affascinante esplorazione!

Fonte: Springer