Parkinson e Sonno Agitato: Il Microbioma Rivela Due Percorsi Distinti della Malattia

Ciao a tutti! Avete mai pensato a quanto sia incredibile e complesso il nostro corpo? Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina enormemente: il legame tra ciò che succede nella nostra pancia, più precisamente nel nostro microbioma intestinale, e una malattia neurodegenerativa complessa come il Parkinson (PD). Sembra fantascienza, vero? Eppure, la ricerca sta scoprendo connessioni sempre più strette.

In particolare, c’è un’ipotesi intrigante che divide il Parkinson in due tipi principali, basandosi su dove sembra iniziare il problema. Da una parte c’è il cosiddetto Parkinson “body-first” (che inizia dal corpo), dove si pensa che l’aggregazione di una proteina “problematica”, l’alfa-sinucleina, inizi nell’intestino o nel sistema nervoso periferico e poi “risalga” fino al cervello attraverso il nervo vago. Un indizio chiave di questa forma? Spesso le persone sviluppano un particolare disturbo del sonno chiamato disturbo comportamentale del sonno REM (RBD) anni prima della diagnosi di Parkinson. Si tratta di quel sonno molto agitato, in cui si “vive” fisicamente il sogno.

Dall’altra parte, c’è il Parkinson “brain-first” (che inizia dal cervello), dove il processo patologico inizierebbe direttamente nel sistema nervoso centrale. In questo caso, l’RBD potrebbe comparire dopo la diagnosi di Parkinson, o non comparire affatto.

Ora, la domanda sorge spontanea: se questi due percorsi sono diversi, il nostro microbioma intestinale – quell’ecosistema brulicante di batteri che vive in noi – riflette queste differenze? E come cambia questo ecosistema nel tempo, man mano che la malattia progredisce? È proprio quello che abbiamo cercato di capire in un nostro recente studio.

Lo Studio: Chi Abbiamo Coinvolto e Cosa Abbiamo Cercato

Per capirci qualcosa di più, abbiamo coinvolto un bel gruppo di persone: 104 pazienti con diagnosi di Parkinson e, come gruppo di controllo, 85 dei loro coniugi sani (HC). La cosa fondamentale è stata suddividere i pazienti con Parkinson in due gruppi:

• PD-RBD(+): 57 pazienti che avevano sviluppato l’RBD prima della diagnosi di Parkinson (potenzialmente il gruppo “body-first”).
• PD-RBD(−): 47 pazienti che non avevano avuto RBD prima della diagnosi (potenzialmente il gruppo “brain-first”).

Abbiamo raccolto campioni delle loro feci (sì, proprio così!) per analizzare in dettaglio la composizione del loro microbioma intestinale, sia guardando quali batteri c’erano (analisi tassonomica) sia cosa questi batteri erano in grado di fare (analisi funzionale e degli enzimi CAZyme, che degradano i carboidrati). Volevamo vedere se c’erano differenze tra i gruppi e come queste cambiavano con la durata della malattia (stadio precoce vs. stadio avanzato).

Scoperta #1: Due Percorsi Microbiologici Diversi

La prima cosa sorprendente che abbiamo notato riguarda la dinamica del microbioma nel tempo.
Nei pazienti PD-RBD(+), la composizione del microbioma sembrava essere relativamente stabile, indipendentemente da quanto tempo fosse passato dalla diagnosi. Era già significativamente diversa da quella dei controlli sani fin dalle fasi iniziali della malattia e rimaneva tale.

Nei pazienti PD-RBD(−), invece, la storia era diversa. All’inizio della malattia, il loro microbioma era abbastanza simile a quello dei controlli sani. Ma con il passare del tempo, man mano che la malattia progrediva, il loro microbioma diventava più dinamico, cambiando e iniziando ad assomigliare sempre di più a quello dei pazienti PD-RBD(+).

È come se ci fossero due strade diverse: una (PD-RBD+) che parte già “alterata” e rimane così, e un’altra (PD-RBD-) che parte più “normale” ma poi devia nel tempo. Questo ci ha fatto concentrare soprattutto sulle fasi iniziali della malattia (< 2 anni dalla diagnosi), quando le differenze tra i due gruppi erano più marcate.

Scoperta #2: Il Profilo Unico del Microbioma nel Parkinson “Body-First” Precoce

Andando a vedere più da vicino cosa succedeva nei pazienti PD-RBD(+) in fase precoce, abbiamo trovato delle caratteristiche davvero distintive rispetto sia ai controlli sani (HC) sia ai pazienti PD-RBD(−).

Abbiamo notato un aumento di alcuni generi batterici specifici:

• Escherichia: Famosa (o famigerata!) perché alcune sue specie producono delle fibre amiloidi chiamate “curli”, che studi recenti suggeriscono possano “aiutare” l’alfa-sinucleina ad aggregarsi. Era più abbondante rispetto ai PD-RBD(−).
• Akkermansia e Barnesiella: Questi batteri sono specializzati nel degradare il muco che riveste le pareti del nostro intestino. Un eccesso della loro attività potrebbe indebolire questa barriera protettiva. Erano più abbondanti rispetto a entrambi gli altri gruppi.
• Desulfovibrio e Hungatella: Anche questi erano aumentati nei PD-RBD(+) e sono stati associati in passato al Parkinson o all’RBD idiopatico.

Al contrario, abbiamo visto una diminuzione di batteri spesso considerati “buoni” e associati al consumo di fibre:

• Prevotella, Faecalibacterium e Agathobaculum: Questi generi erano meno abbondanti nei PD-RBD(+) rispetto ai controlli sani. Faecalibacterium è un noto produttore di butirrato (un acido grasso benefico), mentre Agathobaculum ha mostrato effetti neuroprotettivi in modelli animali.

Insomma, il quadro che emerge per i pazienti PD-RBD(+) precoci è quello di un microbioma con più batteri potenzialmente problematici (produttori di curli, degradatori di muco) e meno batteri benefici legati alle fibre. E questo profilo sembrava già “impostato” fin dall’inizio.

Scoperta #3: Cosa Fanno Questi Batteri? Uno Sguardo alle Funzioni

Non ci siamo fermati a “chi” c’era, ma abbiamo indagato anche “cosa” facevano questi microbiomi. E qui le cose si fanno ancora più interessanti.

Biofilm Batterici Potenziati: Nei pazienti PD-RBD(+), abbiamo trovato un aumento significativo dell’abbondanza dei geni coinvolti nella formazione di biofilm da parte di Escherichia coli. In particolare, geni come csgD (il “regista” principale della formazione del biofilm) e csgA (che produce la proteina curli) erano più attivi. Non solo, anche i geni per produrre cellulosa batterica (un altro componente chiave del biofilm che lo rende più resistente) erano più abbondanti. E indovinate un po’? La maggior parte di questa “attività biofilm” era riconducibile proprio al genere Escherichia nel gruppo PD-RBD(+). Questo rafforza l’idea che i biofilm di E. coli, e in particolare le fibre curli, possano giocare un ruolo nell’aggravare la patologia nel Parkinson “body-first”, magari favorendo l’aggregazione dell’alfa-sinucleina o l’infiammazione intestinale.

Un Percorso Metabolico Depotenziato (e Forse Protettivo?): Abbiamo scoperto una cosa curiosa: un percorso metabolico chiamato “sintesi e riciclo dell’UDP-GlcNAc” era significativamente meno attivo nei pazienti PD-RBD(+) rispetto agli altri gruppi. L’UDP-GlcNAc è un mattone fondamentale per costruire la parete cellulare di molti batteri (soprattutto Gram-positivi come Faecalibacterium, che infatti era diminuito). Ma perché è interessante? Perché un prodotto di questo percorso, il GlcNAc ambientale (N-acetilglucosamina), sembra avere un effetto inibitorio sulla formazione di biofilm da parte di E. coli! Quindi, meno attivo è questo percorso, meno GlcNAc c’è in giro, e più facile potrebbe essere per E. coli formare i suoi biofilm.

La Correlazione Inversa: A conferma di questa ipotesi, abbiamo trovato una correlazione negativa significativa: più erano abbondanti i geni chiave per la sintesi di UDP-GlcNAc (come glmU), meno abbondanti erano i geni “registi” del biofilm (come csgD). E questa correlazione non l’abbiamo vista solo nel nostro studio, ma l’abbiamo confermata analizzando i dati di un altro grande studio indipendente sul Parkinson! Sembra proprio che questi due percorsi siano collegati e vadano in direzioni opposte. Nei pazienti PD-RBD(+), prevale il “lato oscuro” del biofilm a scapito del percorso potenzialmente protettivo del GlcNAc.

Enzimi CAZyme: Preferenza per il Muco sulla Fibra: Analizzando gli enzimi che degradano i carboidrati (CAZyme), abbiamo notato un’altra tendenza nei PD-RBD(+): i loro enzimi erano sbilanciati verso la degradazione del muco ospite piuttosto che delle fibre alimentari. Gli enzimi più abbondanti nei controlli sani erano spesso legati alla degradazione di fibre (xilano, pectina, cellulosa) e prodotti da batteri come Prevotella e Faecalibacterium. Al contrario, gli enzimi più abbondanti nei PD-RBD(+) erano più orientati verso i carboidrati del muco e prodotti da batteri come Akkermansia. Questo combacia perfettamente con l’aumento dei batteri degradatori di muco che avevamo già osservato! Un’eccessiva degradazione del muco può portare a infiammazione e a una maggiore permeabilità intestinale, condizioni spesso associate al Parkinson.

E i Pazienti PD-RBD(−)?

Anche nel gruppo PD-RBD(−) abbiamo trovato batteri specifici arricchiti, come Coprobacter, Thomasclavelia (precedentemente Erysipelatoclostridium), Leuconostoc e Citrobacter. È interessante notare che Citrobacter produce anch’esso curli, ma studi precedenti (e le nostre analisi sulla sequenza della proteina CsgA) suggeriscono che i suoi curli abbiano una capacità molto minore di interagire e far aggregare l’alfa-sinucleina rispetto a quelli di Escherichia. Questo potrebbe essere un altro pezzo del puzzle che spiega le differenze tra i due gruppi. Ricordiamo poi che il loro microbioma, all’inizio simile ai sani, cambiava nel tempo.

Il Quadro Generale: Cosa Significa Tutto Questo?

Mettendo insieme tutti i pezzi, il nostro studio suggerisce che il microbioma intestinale nei pazienti con Parkinson segue dinamiche diverse a seconda della presenza o meno di RBD premotorio.

Nei pazienti PD-RBD(+) (potenzialmente “body-first”), sembra esserci un profilo microbiologico distinto fin dalle fasi precoci, caratterizzato da:

• Maggiore capacità di formare biofilm batterici (guidati da Escherichia e i suoi curli).
• Maggiore capacità di degradare il muco intestinale (con più Akkermansia, Barnesiella).
• Minore presenza di batteri benefici legati alle fibre (meno Prevotella, Faecalibacterium).
• Un percorso metabolico potenzialmente protettivo (UDP-GlcNAc) meno attivo, che potrebbe favorire indirettamente la formazione di biofilm.

Tutte queste caratteristiche potrebbero contribuire a creare un ambiente intestinale pro-infiammatorio, con una barriera compromessa, più suscettibile alle infezioni e forse più incline a favorire l’aggregazione dell’alfa-sinucleina, accelerando così la progressione della malattia.

Nei pazienti PD-RBD(−) (potenzialmente “brain-first”), il microbioma parte in modo più simile ai controlli sani ma poi cambia nel tempo, suggerendo che forse i processi patologici nel cervello influenzano l’intestino, o che la patologia intestinale si sviluppa più tardi o in modo diverso.

Verso Nuove Strategie Terapeutiche?

Certo, il nostro è uno studio trasversale e la correlazione non implica causalità. Serviranno altre ricerche, magari longitudinali e sperimentali, per confermare questi meccanismi. Tuttavia, questi risultati sono importanti. Suggeriscono che non possiamo considerare il microbioma nel Parkinson come un blocco unico. La presenza di RBD premotorio sembra identificare un sottogruppo di pazienti con caratteristiche intestinali specifiche e potenzialmente più problematiche fin dall’inizio.

Questo potrebbe aprire la strada a strategie terapeutiche personalizzate. Magari interventi mirati a modulare il microbioma (con probiotici, prebiotici, trapianto fecale o diete specifiche) potrebbero essere particolarmente utili per i pazienti PD-RBD(+), magari anche in fase molto precoce o addirittura premotoria. Potrebbe essere utile agire per ridurre i biofilm di Escherichia, supportare la barriera intestinale o ripristinare i livelli di batteri benefici e del percorso UDP-GlcNAc.

È un campo di ricerca in rapidissima evoluzione, ma ogni scoperta come questa ci avvicina un po’ di più a comprendere e, speriamo, a contrastare meglio malattie complesse come il Parkinson. La chiave potrebbe davvero trovarsi… nella nostra pancia!

Fonte: Springer