Parkinson: E Se la Chiave Fosse nell’Intestino? Scopriamo i Segreti Nascosti

Amici miei, quando pensiamo al Parkinson, la nostra mente corre subito ai tremori, alla rigidità, a quei sintomi motori che, purtroppo, conosciamo bene. Ma se vi dicessi che c’è un mondo di segnali, spesso silenziosi e precoci, che provengono da un luogo inaspettato? Parlo del nostro intestino. Sì, avete capito bene! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante alla scoperta di come le disfunzioni gastrointestinali (GID) siano intimamente legate al Parkinson, fin dalle sue primissime avvisaglie.

Parkinson e Intestino: Un Legame Inaspettato?

Da tempo si sospetta che l’intestino giochi un ruolo da protagonista nel Parkinson, ma come questa relazione cambi con il progredire della malattia è sempre stato un po’ un mistero. Immaginate la stitichezza: non solo un fastidio, ma un potenziale campanello d’allarme, un fattore di rischio per una progressione più rapida della malattia e forse addirittura un tratto distintivo di un sottotipo specifico di Parkinson. E che dire della disfagia (la difficoltà a deglutire) o della perdita di peso? Segnali che, purtroppo, possono accelerare verso esiti meno favorevoli. Ecco perché è fondamentale capire quando iniziano questi problemi, quanto sono diffusi e se peggiorano con la gravità della malattia, con i farmaci o con il nostro stile di vita.

Classicamente, si pensa che la stitichezza vada di pari passo con l’avanzare del Parkinson. Alcuni studi hanno trovato correlazioni, ma spesso modeste o non ben definite. E gli studi longitudinali, quelli che seguono i pazienti nel tempo, hanno mostrato un aumento dei sintomi, ma con limiti metodologici importanti: campioni piccoli, strumenti di valutazione generici, e spesso senza tener conto di fattori cruciali come dieta, idratazione, esercizio fisico e farmaci. Pensate che molti strumenti usati per valutare le GID nel Parkinson hanno correlazioni scarse o nulle con le misurazioni oggettive!

La Sfida della “Cacca Blu”: Misurare il Transito Intestinale

Per misurare oggettivamente la motilità intestinale esistono tecniche come la risonanza magnetica, la scintigrafia, i marcatori radiopachi o le capsule di motilità wireless. Belle, eh? Peccato che siano costose, invasive e richiedano centri specializzati. Non proprio l’ideale per studi su larga scala. Ma ecco che arriva in nostro aiuto una tecnica semplice, economica e sicura: l’ingestione di un colorante blu, soprannominata simpaticamente “Blue Poop Challenge” (BPC). Basta ingerire il colorante e registrare quanto tempo ci mette a… beh, a colorare le nostre feci di blu! Questo metodo ci dà una misura del tempo di transito intestinale totale (WGTT) ed è stato validato su un gran numero di persone sane, risultando un marcatore più forte rispetto ai questionari tradizionali. E indovinate un po’? Non era mai stato usato prima per studiare il WGTT nel Parkinson.

Nel nostro studio, abbiamo coinvolto 404 persone con Parkinson, 37 con disturbo comportamentale del sonno REM isolato (iRBD) – che è considerato uno stato prodromico, cioè una fase che può precedere il Parkinson – e 105 controlli sani. Abbiamo usato un questionario specifico e validato, il Gastrointestinal Dysfunction Scale for PD (GIDS-PD), per capire il profilo dei sintomi gastrointestinali nelle varie fasi della malattia, e abbiamo anche usato il BPC per misurare oggettivamente il transito.

I risultati? Beh, preparatevi a qualche sorpresa! I sintomi gastrointestinali erano decisamente più comuni e prevalenti nei gruppi iRBD e Parkinson rispetto ai controlli. E il tempo di transito intestinale (WGTT) era significativamente più lungo nei pazienti con Parkinson. Ma la cosa davvero interessante è che, una volta considerati tutti i fattori confondenti (come età, farmaci, stile di vita), lo stadio della malattia non era un predittore significativo dei punteggi di stitichezza o di irritabilità intestinale del GIDS-PD. Anche la valutazione longitudinale, seguendo i pazienti per 4 anni, ha confermato una certa stabilità di questi sintomi. Sembra proprio che la disfunzione intestinale, in particolare la stitichezza, possa essere una caratteristica fenotipica di un sottogruppo di pazienti, con implicazioni importanti per come li classifichiamo e li gestiamo.

I Sintomi Gastrointestinali: Non Solo Stitichezza

Analizzando i dati più da vicino, abbiamo visto che i punteggi GIDS-PD per stitichezza, irritabilità intestinale e sintomi del tratto gastrointestinale superiore (come difficoltà a deglutire, nausea, bruciore di stomaco) aumentavano con lo stadio della malattia, se non si teneva conto di altri fattori. C’era una correlazione tra la gravità motoria della malattia e i punteggi di stitichezza e dei sintomi del tratto GI superiore. È interessante notare che i punteggi GIDS-PD per stitichezza, irritabilità intestinale e sintomi del tratto GI superiore erano più alti sia nel gruppo iRBD che nel Parkinson rispetto ai controlli, ma non c’erano differenze significative tra il gruppo Parkinson e quello iRBD. Questo ci suggerisce che il GIDS-PD è sensibile anche alle disfunzioni gastrointestinali precoci, quelle che si manifestano negli stati prodromici.

Addirittura, il gruppo iRBD aveva punteggi di stitichezza più alti rispetto ai pazienti con Parkinson in stadio iniziale (HeY=1), anche se questa differenza spariva dopo alcune correzioni statistiche. I sintomi più riportati? Feci dure e sensazione di evacuazione incompleta. Ma attenzione: anche la difficoltà a deglutire (disfagia) era comune in tutti i gruppi, con una prevalenza maggiore nei casi di iRBD rispetto al Parkinson precoce. Questo è un dato che fa riflettere, perché la disfagia è classicamente considerata una complicanza del Parkinson avanzato.

Nei pazienti con Parkinson, quelli con una storia di iRBD prima della diagnosi di Parkinson avevano punteggi di stitichezza significativamente più alti. E quando abbiamo analizzato più a fondo con modelli statistici che tenevano conto di varie concause, è emerso che lo stadio della malattia (HeY) era predittivo dei sintomi del tratto GI superiore, ma non della stitichezza o dell’irritabilità intestinale. Il fattore predittivo più forte per la stitichezza? Avere una storia positiva di iRBD prodromico! Anche fare esercizio fisico almeno 3 volte a settimana era associato a punteggi di stitichezza più bassi. Il consumo di caffeina, invece, era legato a minori punteggi di irritabilità intestinale, mentre l’uso di farmaci anticolinergici li aumentava, così come aumentava i sintomi del tratto GI superiore.

Il Mistero della Stitichezza: Non Sempre Legata alla Gravità della Malattia

L’idea che la stitichezza non sia strettamente legata alla gravità del Parkinson non è del tutto nuova. Altri studi avevano già suggerito correlazioni deboli o assenti con i punteggi motori. Qualcuno ha ipotizzato che la stitichezza possa dipendere da un danno a vie nervose non dopaminergiche. C’è una teoria affascinante, quella del “Body-first versus Brain-first” (Corpo-prima contro Cervello-prima), che associa l’iRBD a un coinvolgimento iniziale del sistema nervoso periferico, con danno autonomico e sintomi intestinali che precedono l’interessamento del sistema dopaminergico centrale. Le nostre scoperte sulla stitichezza, legata più alla storia di iRBD che alla gravità della malattia, sembrano supportare questa ipotesi.

E non è un caso che anche nella coorte iRBD abbiamo osservato un’alta prevalenza di sintomi gastrointestinali, paragonabile a quella dei pazienti Parkinson negli stadi HeY 1 e 2. Questo potrebbe spiegarsi col fatto che il gruppo iRBD è probabilmente composto da casi “body-first” in fase prodromica, mentre gli altri gruppi di Parkinson potrebbero includere un mix di casi “brain-first” e “body-first”.

Qualcuno potrebbe pensare che i farmaci dopaminergici, introdotti precocemente nel Parkinson, possano migliorare la stitichezza rispetto a chi ha solo iRBD. In realtà, è vero il contrario: i farmaci dopaminergici sono costantemente associati a un aumento della stitichezza. E la nostra sottoanalisi su pazienti Parkinson “drug-naïve” (cioè che non avevano ancora iniziato la terapia) ha mostrato un peggioramento dei sintomi di stitichezza dopo l’introduzione dei farmaci. Quindi, non è questa la spiegazione. Un’altra cosa interessante: abbiamo trovato un’associazione tra le fluttuazioni motorie (quei fastidiosi periodi “on-off”) e punteggi di stitichezza più alti, oltre che con un WGTT maggiore. Questo indica che la stitichezza potrebbe impattare sulla gestione dei sintomi, probabilmente ostacolando l’assorbimento della levodopa.

Dalla Fase Prodromica alla Malattia Avanzata: Un Viaggio nel Tempo

E che dire dell’evoluzione nel tempo? Abbiamo seguito una parte dei partecipanti longitudinalmente. Nonostante un peggioramento della severità motoria del Parkinson e un aumento del dosaggio dei farmaci in circa 4 anni, i punteggi GIDS-PD per stitichezza, irritabilità intestinale e sintomi del tratto GI superiore non hanno mostrato differenze significative nel tempo. Questo, amici miei, è un dato potente! Suggerisce che la stitichezza, in particolare, sia una caratteristica relativamente stabile in un sottogruppo di persone con Parkinson, piuttosto che un sintomo che peggiora inesorabilmente con la durata della malattia. Anche quando abbiamo escluso i pazienti che assumevano lassativi regolarmente (perché l’uso di lassativi aumenta negli stadi più avanzati e potrebbe mascherare la reale situazione), i risultati non sono cambiati: la storia di iRBD prodromico, e non lo stadio della malattia, restava il predittore principale della stitichezza.

Passiamo ora al “Blue Poop Challenge”. Il tempo di transito intestinale totale (WGTT) era significativamente più alto nei pazienti con Parkinson (in media 62.9 ore) rispetto ai controlli (36.6 ore). Ben il 44.1% dei pazienti Parkinson superava il limite normativo per un transito lento (≥59 ore), contro solo il 14.8% dei controlli. Il record? Ben 240 ore in un paziente Parkinson, nonostante riferisse di evacuare quotidianamente! Ma, ancora una volta, non c’erano differenze significative nel WGTT tra i vari stadi HeY della malattia. Un transito più lento correlava con punteggi di stitichezza GIDS-PD più alti, validando oggettivamente questo strumento. Correlava anche con l’età, il dosaggio di levodopa (LEDD) e le fluttuazioni motorie, ma non con la durata della malattia o i punteggi cognitivi.

Fattori Che Fanno la Differenza: Stile di Vita e Farmaci

Questo studio sottolinea quanto sia importante considerare i fattori confondenti. Oltre all’iRBD prodromico, abbiamo visto che l’esercizio fisico è associato a minori punteggi di stitichezza, un dato che rinforza l’importanza dell’attività fisica autogestita. Il consumo di caffè era associato a minori punteggi di irritabilità intestinale, forse per un effetto protettivo della caffeina, o forse perché chi soffre di intestino irritabile tende a evitare bevande caffeinate. L’uso di farmaci anticolinergici, invece, era associato a un aumento dell’irritabilità intestinale e dei sintomi del tratto GI superiore, probabilmente a causa dei loro noti effetti collaterali come reflusso, nausea, stitichezza e gonfiore.

La presenza di disfagia (difficoltà a deglutire) nell’iRBD è un altro dato intrigante. Sebbene sia classicamente vista come una complicanza del Parkinson avanzato, alcuni studi, e anche il nostro, la riportano in fasi precoci o addirittura prima della diagnosi motoria. Questo potrebbe avere implicazioni diagnostiche importanti.

Certo, il nostro studio ha dei limiti. Il GIDS-PD si basa sull’autovalutazione, quindi i sintomi potrebbero essere sottostimati. Il gruppo iRBD era prevalentemente maschile, e sappiamo che le donne tendono ad avere più GID. La storia di iRBD era auto-riferita e non sempre confermata da polisonnografia. E un follow-up di 4 anni, seppur significativo, potrebbe non catturare l’intera evoluzione dei sintomi GID nel lunghissimo termine.

Implicazioni per il Futuro: Verso una Gestione Più Personalizzata

In conclusione, cosa ci portiamo a casa da questo viaggio nell’intestino dei pazienti con Parkinson? Che la disfunzione intestinale è comune e compare fin dalle primissime fasi della malattia, anche prima dei sintomi motori, ma è eterogenea. Non è una caratteristica universale del Parkinson, nemmeno negli stadi molto avanzati, ma sembra piuttosto colpire un sottogruppo di pazienti. Le nostre analisi, sia trasversali che longitudinali, suggeriscono che la stitichezza non è associata alla gravità della malattia e potrebbe quindi rappresentare un fenotipo specifico di Parkinson, mentre i sintomi del tratto gastrointestinale superiore sembrano aumentare con lo stadio della malattia.

Queste scoperte sono importantissime! Hanno implicazioni per come classifichiamo i pazienti negli studi clinici e nelle sperimentazioni farmacologiche, ma anche per la gestione clinica dei sintomi intestinali nel Parkinson. Permettono ai team sanitari di identificare chi è più a rischio di stitichezza e di promuovere una maggiore consapevolezza sui fattori protettivi, come l’esercizio fisico. Diciamocelo chiaramente: capire meglio il ruolo dell’intestino nel Parkinson apre nuove strade per diagnosi più precoci e, speriamo, terapie più mirate e personalizzate. E questo, amici miei, è un passo avanti enorme!

Fonte: Springer