PYY: L’Ormone Che Sussurra al Nostro Intestino Come Guarire (Soprattutto Quando SATB2 Fa i Capricci!)

Amici, parliamoci chiaro: le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, sono un bel grattacapo. Non solo per chi ne soffre, ma anche per noi ricercatori che cerchiamo disperatamente di capire come far guarire quella povera mucosa intestinale che va in tilt. Immaginate la mucosa del nostro colon come un muro di mattoni finemente assemblato, che ci protegge da un sacco di cose sgradevoli. Nelle MICI, questo muro si danneggia, si sgretola, e ripararlo non è affatto una passeggiata.

Il Capomastro Scomparso: Quando SATB2 Lascia un Vuoto

Nel grande cantiere che è il nostro intestino, c’è una proteina che gioca un ruolo da capomastro: si chiama SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2). Questa proteina è fondamentale per mantenere l’integrità e la specificità del tessuto epiteliale del colon. Pensate, è lei che dice alle cellule del colon “Ehi, tu sei una cellula del colon, comportati come tale!”. Studi recenti, inclusi i nostri precedenti lavori, hanno mostrato che quando SATB2 scarseggia, la mucosa del colon inizia a somigliare un po’ a quella dell’intestino tenue, e questo non va affatto bene. Anzi, una sua carenza può favorire l’insorgenza e la progressione della colite ulcerosa.

Ma cosa succede esattamente quando questo “capomastro” viene a mancare durante la fase di riparazione di un danno, come quello indotto da una lesione (ad esempio, da radiazioni, come abbiamo simulato in laboratorio)? Beh, abbiamo visto che i topi geneticamente modificati per non avere SATB2 nelle cellule epiteliali del colon se la passano malissimo. La loro capacità di riparare la mucosa è seriamente compromessa, con una drastica riduzione di cellule importanti come le cellule caliciformi mucipare (quelle che producono il muco protettivo) e le cellule enteroendocrine (piccole ma potentissime fabbriche di ormoni).

Abbiamo osservato che, in un modello di danno da radiazioni, l’espressione di SATB2 cala durante la fase acuta del danno per poi aumentare significativamente durante la fase di riparazione. Questo ci ha fatto drizzare le antenne: SATB2 sembra essere un attore chiave proprio quando c’è da ricostruire.

L’Eroe Inaspettato: Il Peptide YY (PYY)

Tra le cellule che soffrono per la mancanza di SATB2 ci sono, come dicevo, le cellule enteroendocrine. Queste cellule, sebbene poche, sono cruciali perché secernono ormoni che regolano una miriade di funzioni intestinali e non solo. E qui entra in gioco un altro protagonista, un po’ a sorpresa: il peptide YY, o PYY per gli amici. È uno degli ormoni più abbondanti prodotti dalle cellule L, un tipo di cellula enteroendocrina.

Cosa abbiamo scoperto? Che quando SATB2 scarseggia, anche la produzione di PYY va in tilt. E questo è un problema, perché PYY sembra essere molto più di un semplice ormone che regola l’appetito (uno dei suoi ruoli più noti). Nei nostri esperimenti, abbiamo notato una drastica riduzione delle cellule che producono PYY nei topi con deficit di SATB2, e anche in modelli di colite e in campioni umani di pazienti con colite cronica da radiazioni. Più grave è il danno alla mucosa, meno PYY troviamo. Sembra quasi che PYY sia un indicatore della salute della mucosa, e forse anche un suo difensore.

La domanda successiva è stata: ma SATB2 come fa a influenzare la riparazione? Forse stimola la proliferazione cellulare? Abbiamo controllato, ma no, non sembra essere quello il suo meccanismo principale in questo contesto. Invece, analizzando l’espressione genica, abbiamo visto che SATB2 regola direttamente la trascrizione di un altro attore fondamentale per il metabolismo energetico cellulare: PPAR-γ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma). Meno SATB2, meno PPAR-γ. E questo è un guaio, perché per riparare i tessuti serve un sacco di energia!

PYY Al Lavoro: Un Meccanismo Sofisticato

E PYY, in tutto questo, che ruolo gioca? Qui la storia si fa ancora più affascinante. Abbiamo scoperto che PYY non si limita a “galleggiare” fuori dalle cellule. No, PYY può entrare nelle cellule epiteliali del colon e addirittura traslocare nel nucleo! E una volta nel nucleo, cosa fa? Sembra proprio che PYY possa promuovere l’attività trascrizionale dei geni bersaglio di PPAR-γ. In pratica, PYY darebbe una mano a PPAR-γ ad accendere quei geni che servono per il corretto metabolismo e, di conseguenza, per la riparazione.

Per farla breve: SATB2 normalmente tiene alti i livelli di PPAR-γ. Se SATB2 manca, PPAR-γ cala e la riparazione si inceppa. Ma se forniamo PYY dall’esterno, questo può entrare nelle cellule e, in qualche modo, compensare l’azione mancante, riattivando la via di PPAR-γ e promuovendo la produzione di energia e la riparazione.

L’abbiamo testato su organoidi di colon (mini-organi coltivati in laboratorio) derivati da topi con deficit di SATB2. Dopo un danno da radiazioni, questi organoidi faticavano a crescere e a rigenerarsi. Ma aggiungendo PYY al terreno di coltura… magia! La sopravvivenza e la capacità di gemmazione (un segno di rigenerazione) degli organoidi miglioravano significativamente. Addirittura, PYY si è dimostrato più efficace del rosiglitazone, un farmaco che attiva direttamente PPAR-γ. Questo suggerisce che PYY potrebbe avere anche altri effetti benefici oltre alla semplice attivazione di PPAR-γ.

Dalla Provetta alla Speranza Terapeutica

Non ci siamo fermati ai topi. Abbiamo preso delle biopsie di mucosa del colon da pazienti con morbo di Crohn e ne abbiamo coltivato organoidi. Anche in questo caso, il trattamento con PYY ha potenziato significativamente l’attività proliferativa e rigenerativa di questi organoidi umani. E, come ciliegina sulla torta, abbiamo visto che PYY aumentava l’espressione dei geni a valle di PPAR-γ, confermando il meccanismo d’azione.

In un altro modello animale, quello della colite indotta da DSS (una sostanza chimica che danneggia l’intestino), l’iniezione di PYY ha alleviato la perdita di peso, ridotto l’accorciamento del colon (un segno di infiammazione grave), diminuito l’infiltrazione di cellule infiammatorie e preservato meglio la struttura delle cripte intestinali. Insomma, PYY sembra davvero dare una grossa mano a riparare i danni.

Quindi, cosa ci portiamo a casa da tutto questo? Che la carenza di SATB2 nelle MICI è un problema serio perché compromette la riparazione della mucosa, anche riducendo i livelli di PYY e l’attività di PPAR-γ. Ma la buona notizia è che fornire PYY potrebbe essere una strategia terapeutica promettente per promuovere la rigenerazione epiteliale in queste malattie croniche. Certo, la strada è ancora lunga prima di arrivare a un farmaco per i pazienti, ma questi risultati aprono scenari davvero interessanti.

È un po’ come scoprire che una squadra di operai (le cellule epiteliali) non riesce a riparare un muro perché il capomastro (SATB2) è assente e manca il cemento speciale (attivazione di PPAR-γ). Ma poi arriva un consulente esterno (PYY) che non solo porta un po’ di cemento, ma insegna anche agli operai come usarlo al meglio, facendo ripartire i lavori. Non è fantastico?

Continueremo a studiare questi meccanismi, perché capire a fondo come funziona il nostro intestino e come aiutarlo a guarire è una sfida che ci appassiona ogni giorno di più. E chissà, forse un giorno PYY diventerà davvero un alleato prezioso nella lotta contro le MICI.

Fonte: Springer