Obesità Pediatrica in Cina: E Se la Colpa Fosse (Anche) dei Geni?

Amici, parliamoci chiaro: l’obesità pediatrica è una di quelle gatte da pelare che ci preoccupa sempre di più, vero? Vediamo i nostri ragazzi alle prese con chili di troppo e subito pensiamo alla merendina di nascosto o alle troppe ore passate davanti ai videogiochi. Ma se vi dicessi che, a volte, la questione è un po’ più complessa e affonda le radici nel nostro DNA? Proprio di questo voglio parlarvi oggi, prendendo spunto da uno studio affascinante condotto su una vasta popolazione di bambini cinesi.

Un Viaggio nel DNA dei Bambini Cinesi

Immaginate un team di scienziati super curiosi che decide di vederci chiaro sull’obesità pediatrica non sindromica. Attenzione, “non sindromica” significa che non stiamo parlando di quei casi in cui l’obesità è solo uno dei tanti sintomi di una malattia genetica più complessa e rara, come la sindrome di Prader-Willi o quella di Bardet-Biedl. No, qui si parla di bambini che sono “solo” obesi, ma in modo a volte severo e con esordio precoce, prima dei 10 anni.

Ebbene, questi ricercatori hanno arruolato ben 391 bambini, tra i 7 e i 14 anni, tutti con una diagnosi di obesità pediatrica non sindromica, presso il Jiangxi Provincial Children’s Hospital, tra il gennaio 2020 e il giugno 2022. Cosa hanno fatto? Hanno usato una tecnica super avanzata chiamata “sequenziamento dell’intero esoma” (Whole-Exome Sequencing, per gli amici WES) per andare a caccia di possibili cause genetiche, concentrandosi su una lista di 79 geni già noti per essere in qualche modo legati all’obesità.

Pensate un po’, è come avere una mappa del tesoro (il genoma) e cercare indizi specifici (i geni candidati) per capire perché alcuni bambini tendono ad accumulare peso più facilmente di altri, al di là delle abitudini alimentari o dello stile di vita, che comunque hanno il loro peso, sia chiaro!

I “Soliti Sospetti” e Qualche Sorpresa

E cosa hanno scoperto i nostri detective del DNA? Che nell’8,2% dei casi (cioè 32 bambini su 391) c’era effettivamente una variante genetica in uno dei 18 geni legati all’obesità non sindromica. E indovinate un po’? Due geni in particolare, chiamati UCP3 e MC4R, sembravano essere i “soliti sospetti” più frequenti in questa popolazione. Addirittura, per 7 di questi bambini (l’1,8% del totale), le varianti genetiche trovate sono state classificate come “probabilmente patogeniche” secondo i rigorosi criteri dell’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Non è poco!

Ma la cosa si fa ancora più interessante quando si vanno a vedere le correlazioni con i dati clinici. I bambini che avevano queste “firme” genetiche particolari mostravano differenze significative rispetto agli altri in parametri come la microalbuminuria (un segnale di possibile sofferenza renale), i livelli dell’ormone tiroideo fT4, alcuni enzimi del fegato (GGT), l’acido urico, il fosforo sierico, il peso del papà (sì, avete letto bene!), la storia familiare di obesità, una ridotta tolleranza al glucosio (un campanello d’allarme per il diabete), il colesterolo non-HDL e la presenza di sindrome metabolica. Insomma, un bel pacchetto!

Tra tutti questi, un dato è emerso con prepotenza: il fosforo sierico sembra essere un fattore di rischio indipendente associato alla predisposizione genetica all’obesità in bambini e adolescenti. Chi l’avrebbe mai detto?

Perché UCP3 e MC4R Sono Così Importanti?

Ok, abbiamo nominato questi due geni, UCP3 e MC4R, ma cosa fanno di preciso? Cerchiamo di capirlo in modo semplice.

Il gene MC4R (Melanocortin 4 Receptor) è un pezzo grosso nella regolazione dell’appetito e del bilancio energetico. Fa parte di un sistema complesso nel cervello, il famoso percorso leptina-melanocortina, che controlla fame e sazietà. Se questo gene ha qualche “difetto”, il segnale di “stop, sono pieno!” potrebbe non arrivare correttamente, portando a un’iperfagia (mangiare troppo) e, di conseguenza, all’obesità. Nello studio, 3 casi con varianti in MC4R sono stati classificati come probabilmente patogenici, e due di questi avevano la stessa mutazione (c.494G > A), suggerendo che potrebbe essere un “hotspot” mutazionale nella popolazione cinese. Uno di questi casi, tra l’altro, aveva ereditato la variante dal padre, anche lui obeso e con diabete di tipo 2. La genetica non mente!

E UCP3 (Uncoupling Protein 3)? Questo gene è coinvolto nel metabolismo degli acidi grassi e si esprime principalmente nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo bruno. È associato all’obesità severa e al diabete di tipo II. Una sua ridotta attività può portare a una diminuzione del dispendio energetico, mentre una sua maggiore espressione è legata a un aumento del tasso metabolico, aiutando a tenere basso il BMI. Nello studio, ben 6 bambini avevano varianti in UCP3, tutte localizzate nel terzo esone del gene, il che fa pensare che questa possa essere una regione particolarmente “sensibile”. Una di queste varianti (c.208 C > T) era già nota in letteratura e associata a obesità e diabete. La bambina che la portava, a soli 11 anni, mostrava già danni al fegato, iperuricemia, età ossea avanzata e insulino-resistenza.

Questi risultati ci dicono che l’obesità pediatrica non sindromica è un puzzle complesso, con molti pezzi genetici diversi. Non c’è un solo “gene dell’obesità”, ma una costellazione di geni che possono contribuire.

Ragazzi e Ragazze: Ci Sono Differenze?

Un altro dato curioso emerso dallo studio riguarda il sesso. In generale, nel campione di 391 bambini obesi, i maschi erano molti di più delle femmine (un rapporto di circa 3,35 a 1). Tuttavia, quando si andava a vedere chi portava le mutazioni “probabilmente patogeniche”, il rapporto si invertiva: 5 femmine e 2 maschi. Questo suggerisce che le bambine con obesità severa ad esordio precoce potrebbero avere una maggiore probabilità di avere una base genetica non sindromica e che, in questi casi, un test genetico potrebbe essere particolarmente utile.

Inoltre, le bambine con queste varianti genetiche mostravano spesso un’età ossea avanzata (più di un anno avanti rispetto all’età reale) e, in quattro casi su cinque, una pubertà precoce. Questi potrebbero essere indizi clinici importanti da tenere d’occhio.

Non Solo UCP3 e MC4R: Altri Attori in Scena

Oltre ai “big” UCP3 e MC4R, lo studio ha acceso i riflettori anche su altri geni. Per esempio, varianti nei geni SEMA3B, SEMA3D, e SEMA3F sono state classificate come probabilmente patogeniche. La famiglia dei geni SEMA3 (semaforine) è coinvolta nello sviluppo neuronale e, più recentemente, è stata collegata alla regolazione del peso e all’omeostasi energetica attraverso il loro ruolo nei circuiti ipotalamici. Serve ancora ricerca per capire bene il loro ruolo, ma è una pista intrigante.

Anche geni come NR0B2 e DYRK1B hanno mostrato varianti interessanti. Una bambina con una variante in NR0B2 (già segnalata in letteratura per la sua associazione con l’obesità) presentava obesità severa, insulino-resistenza, fegato grasso e pubertà precoce. Un altro bambino con una variante in DYRK1B (associato alla sindrome metabolica con obesità addominale) aveva una storia familiare di obesità, obesità severa ad esordio precoce e sindrome metabolica. Coincidenze? Forse no.

Cosa Ci Portiamo a Casa da Questo Studio?

Beh, prima di tutto, la conferma che l’obesità pediatrica non sindromica ha una componente genetica significativa, più di quanto forse pensassimo. Non è solo “colpa” della Nutella o della pigrizia, ma c’è una predisposizione scritta nel nostro codice genetico che può renderci più vulnerabili.

Questo studio, il primo su così larga scala sulla popolazione cinese, ci dice che geni come UCP3 e MC4R sono probabilmente dei “punti caldi” da tenere d’occhio. E, cosa importantissima, sottolinea il potenziale enorme dei test genetici per una diagnosi precoce e una gestione personalizzata dell’obesità pediatrica.

Immaginate un futuro in cui, grazie a un semplice test del DNA, possiamo identificare i bambini a maggior rischio fin da piccoli, o quelli che potrebbero rispondere meglio a terapie farmacologiche innovative mirate proprio a correggere quei “difetti” genetici. Non stiamo parlando di fantascienza! Lo studio cita come esempio la malattia di Parkinson, dove i fattori genetici possono influenzare la risposta alle terapie e la progressione della malattia. Lo stesso potrebbe valere per l’obesità.

Man mano che i costi del sequenziamento genetico diminuiscono, si aprono scenari rivoluzionari. Potremmo non solo gestire meglio l’obesità, ma anche prevenire le sue temibili complicanze, come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiovascolari. Sarebbe un passo da gigante per la salute dei nostri ragazzi e per la salute pubblica in generale.

Certo, la strada è ancora lunga e servono ulteriori studi, soprattutto per capire meglio il ruolo di alcune varianti genetiche definite “di significato incerto” e per validare questi risultati in altre popolazioni. Ma una cosa è certa: la genetica sta aprendo porte incredibili nella comprensione e nella lotta contro l’obesità. E io, da inguaribile ottimista, non vedo l’ora di scoprire cosa ci riserverà il futuro!

Fonte: Springer