Obesità e Danni Polmonari da Ventilatore: Svelato il Ruolo Nascosto di un microRNA!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una questione che mi sta davvero a cuore e che, come scienziato, mi ha tenuto sveglio parecchie notti (in senso buono, eh!). Parliamo di obesità e di come questa condizione, sempre più diffusa, possa rendere i nostri polmoni più vulnerabili, specialmente quando si ha bisogno della ventilazione meccanica. Immaginate un paziente in terapia intensiva: a volte, per aiutarlo a respirare, dobbiamo ricorrere a un ventilatore. Ma questa procedura salvavita, in alcuni casi, può essa stessa causare un danno ai polmoni, noto come VILI (Ventilator-Induced Lung Injury). E indovinate un po’? Chi è obeso sembra essere più a rischio. Ma perché? Questo è il mistero che abbiamo cercato di svelare.

Piccole Vescicole, Grandi Messaggi: Gli EVs Entrano in Scena

Nel nostro corpo, le cellule comunicano tra loro in modi sorprendenti. Uno di questi è attraverso le vescicole extracellulari (EVs): immaginatele come delle minuscole “navicelle spaziali” che le cellule rilasciano, cariche di messaggi (proteine, lipidi, e acidi nucleici come i microRNA) destinati ad altre cellule. Ci siamo chiesti: e se queste EVs, nel sangue dei pazienti obesi, portassero con sé qualcosa che peggiora il VILI?

Per scoprirlo, abbiamo fatto un esperimento piuttosto ingegnoso. Abbiamo preso le EVs dal plasma di pazienti obesi e quelle da persone normopeso. Poi, le abbiamo somministrate a dei topolini che successivamente sono stati sottoposti a ventilazione meccanica ad alto volume, un modello che simula il VILI. Ebbene, i risultati sono stati chiari: i topolini che avevano ricevuto le EVs da pazienti obesi hanno sviluppato un danno polmonare significativamente più grave! Questo ci ha fatto capire che c’era qualcosa, in quelle vescicole, che faceva la differenza.

Alla Ricerca dell’Indizio Mancante: Il miR-150-5p

A questo punto, la domanda era: cosa c’è di diverso nelle EVs dei pazienti obesi? Per rispondere, abbiamo analizzato il contenuto di microRNA (piccoli frammenti di RNA che regolano l’espressione dei geni) di queste vescicole. E qui, la sorpresa: abbiamo scoperto che un particolare microRNA, chiamato miR-150-5p, era significativamente ridotto nelle EVs provenienti da individui obesi rispetto ai controlli. Eureka! Poteva essere questo il colpevole, o meglio, l’assente ingiustificato?

Il miR-150-5p non è uno sconosciuto nel mondo della biologia: è noto per il suo ruolo nella regolazione dell’infiammazione, dello stress ossidativo e di altri processi cellulari. Una sua riduzione era già stata associata a problemi polmonari, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), di cui il VILI è una componente. Sembrava proprio che fossimo sulla pista giusta.

L’Effetto Domino: Come la Carenza di miR-150-5p Danneggia i Polmoni

Ok, abbiamo trovato un microRNA ridotto. Ma come fa, esattamente, questa carenza a peggiorare il danno polmonare? Qui la storia si fa un po’ più tecnica, ma cercherò di semplificarla. Immaginate un effetto domino:

• Il nostro miR-150-5p, quando è presente in quantità normali, tiene a bada una proteina chiamata XBP1s.
• Se miR-150-5p scarseggia (come nelle EVs dei pazienti obesi), XBP1s aumenta la sua attività.
• XBP1s, a sua volta, regola un’altra proteina, RAB7. Quindi, più XBP1s significa più RAB7.
• RAB7 è coinvolta in un processo chiamato “degradazione lisosomiale”. I lisosomi sono come gli “inceneritori” della cellula: distruggono le proteine vecchie o danneggiate.
• E qual è la vittima di questa iperattività di RAB7? Una proteina fondamentale per l’integrità dei vasi sanguigni nei polmoni: la VE-cadherina. La VE-cadherina è come il cemento che tiene unite le cellule endoteliali (quelle che rivestono i vasi), formando una barriera che impedisce ai fluidi di passare dai vasi agli alveoli polmonari.

Quindi, ricapitolando: meno miR-150-5p porta a più XBP1s, che porta a più RAB7, che a sua volta causa una maggiore distruzione della VE-cadherina. Il risultato? La barriera endoteliale polmonare diventa più “permeabile”, come un muro pieno di crepe. Questo fa sì che i fluidi si accumulino nei polmoni, peggiorando l’edema e l’infiammazione tipici del VILI.

Abbiamo verificato tutto questo sia in vitro, usando cellule endoteliali microvascolari polmonari umane (HLMVECs) sottoposte a stress meccanico (per simulare la ventilazione), sia in vivo, nei nostri modelli murini. I topolini obesi, infatti, mostravano proprio un aumento di XBP1s e RAB7, una riduzione della VE-cadherina e un danno polmonare da ventilazione più severo. Era come se l’obesità preparasse il terreno per un disastro maggiore una volta iniziato il “terremoto” della ventilazione meccanica.

Una Speranza Terapeutica: Ripristinare il miR-150-5p

A questo punto, la domanda sorge spontanea: se la mancanza di miR-150-5p è il problema, possiamo risolverlo fornendone di più? Per testare questa idea, abbiamo somministrato ai nostri topolini obesi un “agomir” di miR-150-5p, che è una molecola sintetica che imita l’azione del microRNA naturale, prima di sottoporli alla ventilazione meccanica. I risultati sono stati entusiasmanti! Il trattamento con l’agomir di miR-150-5p ha ridotto significativamente il danno polmonare nei topi obesi. Ha diminuito l’espressione di XBP1s e RAB7 e ha aiutato a preservare i livelli di VE-cadherina, proteggendo la barriera endoteliale polmonare.

Pensateci: è come se avessimo trovato un modo per “rinforzare le fondamenta” dei vasi polmonari, rendendoli più resistenti allo stress della ventilazione, specialmente in una condizione di vulnerabilità come l’obesità. Questo è particolarmente importante perché, come dicevo all’inizio, l’obesità è in aumento e questi pazienti sono spesso quelli che finiscono in terapia intensiva e necessitano di ventilazione.

Cosa Ci Portiamo a Casa (e Prospettive Future)

Quindi, cosa abbiamo imparato da questo lungo viaggio nel microscopico mondo delle cellule e delle molecole? Abbiamo scoperto che le vescicole extracellulari dei pazienti obesi contengono meno miR-150-5p. Questa carenza scatena una cascata di eventi che, attraverso l’asse XBP1s/RAB7, porta alla degradazione della VE-cadherina, indebolendo la barriera vascolare polmonare e peggiorando il VILI.

La cosa più eccitante è che i nostri dati suggeriscono che aumentare i livelli di miR-150-5p potrebbe essere una nuova strategia terapeutica per prevenire o trattare il VILI nei pazienti obesi. Certo, la strada dalla ricerca di laboratorio alla clinica è lunga e piena di sfide. Ad esempio, abbiamo studiato un solo microRNA, ma ce ne potrebbero essere altri coinvolti. Inoltre, i nostri esperimenti sono stati condotti su modelli animali e cellulari, e sarà necessario confermare questi risultati sull’uomo.

Nonostante ciò, credo che questo studio apra una finestra importante sulla comprensione dei meccanismi che legano obesità e danno polmonare, e soprattutto, offra una potenziale nuova arma nel nostro arsenale terapeutico. È affascinante come qualcosa di così piccolo come un microRNA possa avere un impatto così grande sulla nostra salute. E per me, come scienziato, non c’è soddisfazione più grande che contribuire, anche solo un pochino, a svelare questi complessi meccanismi per migliorare la vita delle persone.

Il nostro lavoro, quindi, non si ferma qui. Continueremo a indagare per capire ancora meglio tutti i dettagli di questo intricato puzzle, con la speranza di tradurre un giorno queste scoperte in trattamenti concreti per i pazienti. Perché la scienza, alla fine, è questo: curiosità, perseveranza e il desiderio di fare la differenza.

Fonte: Springer