Stafilococco Aureo: Abbiamo Trovato il Suo Tallone d’Achille? Un Nuovo Vaccino Promette Battaglia!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una sfida che ci tiene impegnati da tempo nel mondo della ricerca: la lotta contro un batterio davvero tosto, lo Staphylococcus aureus. Probabilmente ne avete sentito parlare, magari come “superbatterio” resistente agli antibiotici. Ed è vero, è un nemico formidabile, una delle principali cause di infezioni batteriche mortali nel mondo, tanto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità lo ha inserito nella lista dei patogeni prioritari. Un vero osso duro.

Questo batterio è un trasformista: causa infezioni della pelle, ferite chirurgiche infette, polmoniti, infezioni del sangue (batteriemie) che possono essere letali in oltre il 20% dei casi. E il problema della resistenza agli antibiotici, specialmente con ceppi come l’MRSA (Staphylococcus aureus resistente alla meticillina), rende tutto ancora più complicato. Ci servono disperatamente strategie preventive, e un vaccino efficace sarebbe la svolta.

H4>Perché i vecchi tentativi sono falliti?

Vi chiederete: ma se è così pericoloso, perché non abbiamo già un vaccino? Bella domanda! Ci abbiamo provato per decenni, ma finora senza successo. Perché? Beh, ci sono diversi motivi:

• Modelli animali (topi) non sempre rappresentativi di ciò che succede nell’uomo.
• Ci siamo concentrati forse troppo su certi bersagli (polisaccaridi capsulari, proteine di superficie) che non si sono rivelati la chiave giusta.
• Non siamo riusciti a stimolare il tipo giusto di risposta immunitaria (quella chiamata TH1/TH17, fondamentale per le infezioni della pelle o profonde).
• E, soprattutto, abbiamo sottovalutato le sue armi segrete: due fattori di virulenza chiamati Proteina A Stafilococcica (SpA) e Leucocidina AB (LukAB).

Questi due “assi nella manica” dello stafilococco sono micidiali perché bloccano proprio il meccanismo principale con cui il nostro corpo si difende: l’opsonofagocitosi, ovvero il processo con cui le nostre cellule immunitarie “mangiano” i batteri grazie all’aiuto degli anticorpi.

H4>Le Armi Segrete dello Stafilococco: SpA e LukAB

Vediamo un po’ più da vicino cosa combinano questi due:
SpA (Proteina A Stafilococcica): È una proteina furbissima. Si lega agli anticorpi (IgG) nel modo sbagliato, “a testa in giù”, impedendo loro di segnalare alle cellule immunitarie di attaccare il batterio. Non solo: agisce come un “superantigene” per le cellule B (quelle che producono gli anticorpi), mandando in tilt la produzione di anticorpi specifici contro lo stafilococco. Pensate che durante un’infezione, SpA può legarsi a circa il 30% delle nostre cellule B, un numero enorme rispetto agli antigeni normali! Praticamente, disarma una parte significativa della nostra difesa.
LukAB (Leucocidina AB): Questa è una tossina che uccide specificamente le nostre cellule immunitarie, in particolare i neutrofili, i “soldati” in prima linea contro le infezioni batteriche. Li uccide formando pori sulla loro membrana, permettendo ai batteri eventualmente già “mangiati” di scappare e proliferare. È particolarmente efficace contro le cellule umane e, guarda caso, anche contro quelle dei maiali (ma non dei roditori, ecco un altro motivo per cui i topi non sono modelli perfetti!).

Capite bene che se vogliamo un vaccino efficace, dobbiamo neutralizzare queste due armi. Dobbiamo permettere ai nostri anticorpi e alle nostre cellule immunitarie di fare il loro lavoro.

H4>Il Nostro Piano: Un Vaccino “Disarmante”

Ed è qui che entra in gioco il nostro studio. Abbiamo pensato: e se creassimo un vaccino che insegna al sistema immunitario a riconoscere e bloccare proprio SpA e LukAB? Ovviamente, non possiamo usare le proteine così come sono, sarebbero tossiche. Abbiamo quindi utilizzato delle versioni geneticamente modificate e rese inattive (detoxificate):

• SpA*: Una versione di SpA con delle piccole modifiche che le impediscono di legarsi agli anticorpi nel modo sbagliato e di mandare in tilt le cellule B. È sicura ma ancora capace di stimolare una risposta immunitaria mirata.
• LukAB RARPR-33: Una versione “chimera” e detoxificata di LukAB. “Chimera” perché combina pezzi di LukAB provenienti da diversi ceppi comuni di S. aureus (CC8 e CC45), sperando così di offrire una protezione più ampia. Anche questa è stata modificata per essere sicura ma immunogenica. Abbiamo verificato che fosse molto meno tossica per le cellule umane rispetto alle versioni precedenti o a quella naturale.

Ma non basta avere gli antigeni giusti. Serve anche una “scintilla” per accendere la risposta immunitaria nella direzione corretta, quella TH1/TH17 di cui parlavamo prima, essenziale per combattere le infezioni profonde e cutanee. Per questo, abbiamo aggiunto al vaccino un adiuvante TH1 (nel nostro caso, abbiamo testato AS01B, usato anche in vaccini commerciali, e GLA-SE). L’adiuvante è come un turbo per il vaccino, che aiuta a potenziare e indirizzare la risposta immunitaria.

H4>Il Banco di Prova: I Minipigs

Come dicevo, i topi non sono l’ideale per studiare lo S. aureus. Abbiamo quindi scelto i minipigs (maialini nani da laboratorio). Perché? Perché la loro pelle, il loro sistema immunitario e il modo in cui reagiscono alle infezioni da S. aureus sono molto più simili a quelli umani. Inoltre, la tossina LukAB funziona bene anche nelle loro cellule.
Abbiamo sviluppato due modelli di infezione nei minipigs:

1. Modello di Infezione del Sito Chirurgico (SSI): Simuliamo un’infezione profonda, come quelle che possono verificarsi dopo un intervento chirurgico. Facciamo una piccola incisione, esponiamo il muscolo e iniettiamo i batteri in profondità.
2. Modello di Infezione della Ferita Superficiale (SWI): Creiamo una ferita più superficiale sulla pelle e la infettiamo.

In entrambi i modelli, abbiamo vaccinato gli animali (tre dosi a distanza di tre settimane) e poi li abbiamo infettati con ceppi di S. aureus rilevanti (un ceppo CC398 e il famoso USA300 MRSA). Dopo 8 giorni, siamo andati a vedere quanti batteri erano rimasti nei tessuti.

H4>I Risultati: C’è Speranza!

E ora, la parte più emozionante: i risultati!
Nel modello di infezione chirurgica profonda (SSI), il vaccino combinato SpA* + LukAB RARPR-33 con l’adiuvante TH1 (sia AS01B che GLA-SE) ha funzionato alla grande! Abbiamo visto una riduzione significativa (addirittura di 5 log, cioè 100.000 volte!) della carica batterica nei muscoli profondi e intermedi rispetto agli animali non vaccinati o vaccinati solo con l’adiuvante. Non solo: il vaccino ha anche limitato la diffusione dei batteri ad altri organi, come la milza. Questo è importantissimo, perché le infezioni sistemiche sono le più pericolose.
È interessante notare che, per mettere alla prova il nostro modello, abbiamo anche testato una formulazione simile a un vaccino (SA4Ag) che aveva fallito negli studi clinici sull’uomo. Ebbene, nel nostro modello minipig, questo vaccino “SA4Ag-like” non ha mostrato alcuna efficacia, proprio come nell’uomo! Questo ci dà fiducia che il modello minipig sia davvero più predittivo.

Nel modello di infezione superficiale della pelle (SWI), abbiamo osservato qualcosa di molto interessante. Il vaccino ha ridotto significativamente la carica batterica nella ferita cutanea, ma solo quando è stato somministrato per via intradermica (cioè iniettato nello spessore della pelle), non quando somministrato per via intramuscolare (come si fa di solito). Questo suggerisce che per le infezioni cutanee, il modo in cui somministriamo il vaccino potrebbe fare una grande differenza, attivando meglio le difese immunitarie presenti proprio nella pelle.

Abbiamo anche confermato che il nostro nuovo antigene LukAB RARPR-33 induceva anticorpi capaci di neutralizzare la tossina LukAB proveniente da ben nove diversi ceppi di S. aureus, mostrando una protezione più ampia rispetto alla versione precedente (LukAB CC8Δ10C). E, naturalmente, il vaccino completo induceva robusti livelli di anticorpi specifici contro SpA* e LukAB, oltre a risposte cellulari (linfociti T) che producevano citochine importanti come IFN-γ e TNFα, segno di un’attivazione immunitaria funzionale. Infine, abbiamo dimostrato che l’adiuvante TH1 era cruciale: senza di esso, l’efficacia del vaccino era molto ridotta, anche se i livelli di anticorpi erano simili. Questo sottolinea l’importanza non solo di *cosa* c’è nel vaccino, ma anche di *come* stimola il sistema immunitario.

H4>Cosa Significa Tutto Questo?

Beh, per noi è un risultato davvero incoraggiante! Abbiamo sviluppato un candidato vaccino contro lo Staphylococcus aureus che:

• Colpisce due meccanismi chiave di evasione immunitaria del batterio (SpA e LukAB).
• Utilizza versioni detoxificate e ottimizzate degli antigeni (SpA* e LukAB RARPR-33) per sicurezza e ampiezza di protezione.
• Include un adiuvante TH1 per indirizzare la risposta immunitaria corretta.
• Ha dimostrato efficacia in due modelli animali (minipig) che riteniamo più rilevanti per l’uomo rispetto ai modelli tradizionali.
• Ha mostrato potenziale sia contro le infezioni profonde che, con la giusta somministrazione (intradermica), contro quelle cutanee.

Certo, la strada è ancora lunga. Questi sono risultati preclinici, e il prossimo passo fondamentale sarà testare la sicurezza e l’immunogenicità (e poi l’efficacia) di questo approccio negli studi clinici sull’uomo. Ma aver dimostrato efficacia in questi modelli più rigorosi, colpendo direttamente le difese del batterio, ci dà una solida speranza. Forse, questa volta, siamo sulla strada giusta per avere finalmente un’arma preventiva contro questo nemico così diffuso e pericoloso. Incrociamo le dita!

Fonte: Springer