VH-280: La Nuova Promessa Anti-HIV a Lunga Durata Sotto la Lente!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente entusiasmante che sta succedendo nel mondo della ricerca sull’HIV. Come sapete, la lotta contro questo virus è continua e, anche se abbiamo fatto passi da gigante, c’è sempre bisogno di nuove armi, specialmente quelle che ci rendano la vita un po’ più semplice. Sto parlando di terapie a lunga durata d’azione. Immaginate: meno pillole da ricordare ogni giorno, forse un’iniezione ogni tanto… un sogno per molti!

In questo scenario, è spuntato un nuovo protagonista: un farmaco sperimentale chiamato VH4004280, o più semplicemente VH-280. Appartiene a una classe innovativa di farmaci chiamati inibitori del capside dell’HIV-1. Il capside è come una “scatola” protettiva essenziale per il virus in diverse fasi del suo ciclo vitale. Colpire questa struttura è una strategia molto promettente.

Recentemente ho letto i risultati del primissimo studio sull’uomo (uno studio di Fase 1, “first-time-in-human” o FTIH) su VH-280, condotto su adulti sani, senza HIV. Lo scopo? Capire come il nostro corpo gestisce questo nuovo farmaco (la famosa farmacocinetica), se interagisce con altri medicinali e, soprattutto, se è sicuro. E le notizie, ve lo anticipo, sono davvero incoraggianti!

Come si è svolto lo studio?

Lo studio era ben strutturato: randomizzato, in doppio cieco (né i partecipanti né i medici sapevano chi prendeva il farmaco e chi il placebo, almeno per alcune parti) e controllato con placebo. Hanno coinvolto 73 volontari sani.
Lo studio era diviso in tre parti:

• Parte 1: Dosi singole crescenti di VH-280 somministrato come polvere sciolta in acqua (formulazione “PiB” – Powder-in-Bottle).
• Parte 2: Dosi multiple crescenti (una volta al giorno per 14 giorni), sempre con la formulazione PiB. Qui hanno anche verificato se VH-280 potesse interferire con un enzima chiave del nostro metabolismo, il CYP3A, usando un farmaco sonda chiamato midazolam. Hanno anche controllato l’interazione con un trasportatore chiamato OATP1B1/1B3.
• Parte 3: Una dose singola di VH-280 ma questa volta in formato compressa, per confrontarla con la polvere.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto il farmaco dopo un pasto standardizzato, per rendere i risultati più confrontabili.

Come si comporta VH-280 nel corpo? La Farmacocinetica

Qui arriva una delle parti più interessanti. VH-280 ha mostrato un profilo farmacocinetico che fa ben sperare per un utilizzo a lunga durata.
Dopo una singola dose (sia polvere che compressa), la quantità di farmaco nel sangue aumentava in modo più o meno proporzionale alla dose somministrata. Il picco di concentrazione nel sangue (il famoso tmax) veniva raggiunto mediamente tra le 9 e le 17 ore dopo l’assunzione.
Ma il dato clou è l’emivita terminale (t1/2), cioè il tempo che impiega il corpo a eliminare metà del farmaco. Beh, per VH-280 è risultata lunghissima: tra le 145 e le 208 ore, ovvero tra i 6 e i 9 giorni! Questo è fantastico perché suggerisce che il farmaco rimane attivo nel corpo per molto tempo, aprendo la porta a somministrazioni molto meno frequenti rispetto alle classiche pillole giornaliere.

Dopo 14 giorni di assunzione quotidiana, il farmaco si accumulava nel corpo (come previsto, data la lunga emivita), con concentrazioni da 4 a quasi 10 volte superiori rispetto alla dose singola.

Un’altra osservazione importante: la formulazione in compressa è risultata meno “efficiente” della polvere sciolta in acqua. Le concentrazioni nel sangue erano inferiori del 45-56%. Questo è un dato tecnico utile per lo sviluppo futuro del farmaco.

Interagisce con altri farmaci? Il potenziale di DDI

Questo è un punto cruciale per qualsiasi nuovo farmaco, specialmente per l’HIV dove spesso si assumono più medicinali insieme. I ricercatori hanno usato il midazolam per vedere se VH-280 “disturbasse” l’enzima CYP3A4, uno dei principali “operai” del nostro fegato incaricati di metabolizzare (cioè smaltire) tantissimi farmaci.
La buona notizia? VH-280 non ha mostrato interazioni clinicamente significative. Né dopo una dose singola, né dopo dosi multiple, ha cambiato in modo rilevante come il corpo gestiva il midazolam. Questo significa che VH-280 sembra avere un basso rischio di interazioni farmacologiche legate a questo enzima, il che è un grande vantaggio!
Hanno anche controllato un altro meccanismo (i trasportatori OATP1B1/1B3) usando un biomarcatore endogeno (la coproporfirina-1) e anche qui, VH-280 non sembra creare problemi. Ottimo!

Inoltre, analizzando il sangue, l’unica componente legata al farmaco trovata in quantità significative era VH-280 stesso, non modificato. Pochissimo è stato trovato nelle urine, suggerendo che l’eliminazione renale sia una via minore. Sembra che il farmaco venga eliminato principalmente per altre vie, forse attraverso la bile (infatti, ne hanno trovato parecchio, non modificato, nei campioni di bile raccolti).

E la sicurezza? È ben tollerato?

Passiamo alla domanda fondamentale: VH-280 è sicuro? I risultati di questo primo studio sull’uomo sono molto rassicuranti.
In generale, VH-280 è stato ben tollerato. La frequenza degli eventi avversi (AEs) è stata simile tra chi ha preso il farmaco e chi ha preso il placebo.
La maggior parte degli eventi avversi considerati correlati al farmaco erano di grado lieve (Grado 1). Tra i più comuni (tutti di Grado 1) ci sono stati:

• Mal di testa
• Fastidio addominale
• Diarrea (questi soprattutto con dosi singole)
• Stanchezza (riportata soprattutto nella parte 2 dello studio, ma probabilmente legata al midazolam che veniva somministrato insieme)

Non ci sono stati eventi avversi gravi, né AEs che abbiano costretto i partecipanti a interrompere l’assunzione del farmaco o lo studio, e fortunatamente nessun decesso.

Non sono emerse tendenze preoccupanti nei parametri vitali (pressione, battito cardiaco), negli elettrocardiogrammi o negli esami del sangue (ematologia).
Qualche piccola nota sui parametri di laboratorio:

• Fegato: Ci sono stati alcuni aumenti lievi e transitori degli enzimi epatici (ALT, AST) in pochi partecipanti, quasi tutti di Grado 1 e tutti rientrati nella norma. Un caso di Grado 3 di AST è stato associato a esercizio fisico intenso. Nessun problema con la bilirubina o altri indicatori di funzione epatica.
• Lipidi: È stata osservata una possibile tendenza all’aumento del colesterolo totale (TC) e del colesterolo LDL (“cattivo”), specialmente a dosi più alte (che potrebbero essere superiori a quelle terapeutiche future). La maggior parte degli aumenti erano di Grado 1 o 2. Alcuni partecipanti (4 su 20 nella parte 2) hanno avuto un aumento di Grado 3 dell’LDL, ma spesso partivano già da valori un po’ alti e comunque i valori sono rientrati durante il follow-up. Questo è un aspetto da monitorare, anche se un effetto simile è stato visto con un altro inibitore del capside (lenacapavir) e potrebbe non essere clinicamente rilevante alle dosi giuste.
• Altri parametri: Un caso isolato di aumento della lipasi (Grado 3) e uno di creatinina (Grado 3), ma senza un pattern definito.

Cosa ci portiamo a casa da questo studio?

Questo primo studio sull’uomo ci dà informazioni preziose su VH-280. Abbiamo scoperto che:

• Ha una farmacocinetica promettente, con un’emivita molto lunga che supporta l’idea di usarlo in regimi a lunga durata d’azione.
• Ha un profilo di interazioni farmacologiche favorevole, almeno per quanto riguarda l’importante via metabolica del CYP3A4.
• È stato generalmente ben tollerato negli adulti sani, con effetti collaterali per lo più lievi e gestibili.

Certo, siamo solo all’inizio. Questo era uno studio su poche persone, sane e per un breve periodo. Ma i risultati sono un’ottima base di partenza e supportano pienamente l’ulteriore sviluppo di VH-280 e di altri inibitori del capside.

La strada è ancora lunga, ma avere nuove opzioni terapeutiche, specialmente quelle a lunga durata d’azione, è fondamentale per migliorare la gestione dell’HIV e la qualità di vita delle persone che convivono con il virus, sia per il trattamento che per la prevenzione (PrEP). Sono già in corso altri studi, inclusi alcuni su persone con HIV e altri che valutano formulazioni iniettabili a lunga durata di VH-280 e di un suo “cugino” (VH-499). Non vedo l’ora di sapere come andranno!

Insomma, VH-280 si aggiunge alla lista delle molecole promettenti nella lotta all’HIV. Continueremo a seguire da vicino i suoi sviluppi!

Fonte: Springer