Pneumococco Super-Resistente? Abbiamo Nuove Armi (Ma la Guerra non è Finita!)

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi! Oggi voglio parlarvi di un nemico invisibile ma incredibilmente tosto: lo Streptococcus pneumoniae, o più comunemente, pneumococco. Questo batterio è un vero osso duro, responsabile di un sacco di malattie, da quelle invasive come meningiti e batteriemie, a quelle più comuni come polmoniti e otiti. Pensate che ogni anno fa fuori circa 800.000 bambini nel mondo! Un numero spaventoso.

Il problema grosso, come spesso accade ultimamente, è che questo batterio sta diventando sempre più furbo e resistente ai nostri cari vecchi antibiotici. Penicillina, macrolidi, fluorochinoloni… armi che una volta erano potentissime, ora a volte fanno cilecca. E quando hai a che fare con infezioni gravi, o con pazienti allergici ai farmaci più comuni, le opzioni si riducono drasticamente.

La Nostra Missione: Testare Nuove Munizioni

Ecco perché, insieme a un team di ricercatori sparsi in diverse città della Cina, ci siamo messi al lavoro. Tra gennaio 2023 e giugno 2024, abbiamo raccolto ben 208 campioni di S. pneumoniae da pazienti ricoverati in nove ospedali diversi. L’obiettivo? Capire quanto fossero efficaci alcuni antibiotici di nuova generazione contro questi ceppi circolanti e studiare a fondo i loro meccanismi di difesa.

Abbiamo messo alla prova ben 14 agenti antimicrobici, tra cui quattro “nuove leve” molto promettenti: eravacycline, omadacycline (due nuove tetracicline), nemonoxacin (un nuovo fluorochinolone) e contezolid (un nuovo oxazolidinone). Volevamo vedere se queste nuove armi potevano fare la differenza là dove le vecchie fallivano.

Ma non ci siamo fermati ai test in provetta (i cosiddetti test di suscettibilità antibiotica, o AST). Abbiamo usato una tecnologia potentissima, il sequenziamento dell’intero genoma (WGS), per “leggere” il DNA di ogni singolo batterio isolato. Questo ci ha permesso di:

• Identificare i sierotipi capsulari (una specie di “carta d’identità” del batterio, importante anche per i vaccini).
• Capire a quali “famiglie” genetiche (Sequence Types o ST) appartenessero.
• Scovare i geni responsabili della loro virulenza (cioè della loro capacità di fare danni).
• Individuare le mutazioni genetiche precise che li rendono resistenti agli antibiotici.

I Risultati: Luci e Ombre

Allora, cosa abbiamo scoperto? Beh, un po’ di tutto.

La brutta notizia è che la resistenza agli antibiotici più vecchi è altissima, come temevamo. Praticamente tutti i ceppi (100%) erano resistenti all’eritromicina (un macrolide), il 94.7% alla clindamicina e il 92.3% alla tetraciclina “classica”. Anche la resistenza alla penicillina, sebbene più bassa (2.9% resistenti, 13.5% intermedi), è un campanello d’allarme.

Ma ecco la buona notizia: i nuovi antibiotici se la cavano decisamente meglio! Le percentuali di resistenza erano molto basse:

• Eravacycline: solo 1.9% di resistenza (4 ceppi su 208).
• Omadacycline: un incredibile 0.5% (solo 1 ceppo resistente!).
• Contezolid: 1.9% di resistenza (4 ceppi).
• Nemonoxacin: 7.2% di resistenza (15 ceppi), un po’ più alta ma comunque contenuta rispetto ai vecchi fluorochinoloni (levofloxacina al 6.3%).

Questi dati sono incoraggianti perché suggeriscono che abbiamo ancora delle frecce al nostro arco per combattere le infezioni da pneumococco multi-resistente.

Sierotipi, Cloni e Vaccini: Un Puzzle Complesso

Analizzando i dati genetici, abbiamo visto che i sierotipi più diffusi erano il 19F (quasi il 25%) e il 23F (circa l’11%). Questi sono sierotipi inclusi nel vaccino coniugato 13-valente (PCV13), il più usato. Infatti, la copertura teorica del PCV13 sui ceppi che abbiamo trovato era del 66.8%. Non male, ma significa anche che un terzo dei ceppi circolanti appartiene a sierotipi non coperti o che il vaccino non sta funzionando come dovrebbe in tutte le aree. Questo sottolinea l’importanza di monitorare continuamente la situazione e, forse, di sviluppare vaccini aggiornati.

Abbiamo anche identificato le “famiglie” genetiche dominanti. Spiccava il Sequence Type ST271 (16.6% dei casi), spesso associato proprio al sierotipo 19F, e l’ST320 (4.8%), legato al 19A. Questi due ST fanno parte dello stesso “super-gruppo” o complesso clonale, chiamato CC271. E indovinate un po’? I batteri appartenenti a questo CC271 non solo erano più diffusi, ma mostravano tassi di resistenza agli antibiotici significativamente più alti rispetto agli altri! Sembra proprio che questo “clan” particolarmente tosto stia guidando la diffusione della multi-resistenza. Non solo: i membri del CC271 tendevano anche ad avere un arsenale più completo di geni di virulenza, rendendoli potenzialmente più pericolosi.

Dentro i Meccanismi di Resistenza: Come Fanno i Batteri?

Grazie al WGS, siamo riusciti a sbirciare “sotto il cofano” per capire come facessero i batteri a resistere anche ai nuovi farmaci, seppur in pochi casi.

• Oxazolidinoni (Linezolid/Contezolid): Nei 4 ceppi resistenti, abbiamo trovato specifiche mutazioni puntiformi in un punto cruciale del macchinario che produce le proteine batteriche (il dominio V dell’rRNA 23S). È come se avessero cambiato una piccola vite in un ingranaggio fondamentale, impedendo all’antibiotico di bloccarlo. Curiosamente, non abbiamo trovato altri meccanismi di resistenza noti per questa classe di farmaci (geni cfr o optA).
• Tetracicline (Tigeciclina/Eravacycline/Omadacycline): Tutti i ceppi resistenti a queste molecole (17 per la tigeciclina, 4 per l’eravacycline, 1 per l’omadacycline) possedevano il gene tet(M), un classico meccanismo di resistenza alle tetracicline. Ma nei ceppi resistenti anche alle nuove eravacycline e omadacycline, abbiamo notato qualcosa in più: mutazioni in altri geni legati ai ribosomi (rpsJ e rpsC), suggerendo che il batterio stia affinando ulteriormente le sue difese anche contro le versioni più moderne di questa classe di antibiotici.
• Fluorochinoloni (Levofloxacina/Nemonoxacin): Nei 15 ceppi resistenti, abbiamo trovato un gran numero di mutazioni nei geni bersaglio di questi farmaci (gyrA e parC, ma anche gyrB, parE) e in geni legati a sistemi che “pompano fuori” l’antibiotico dalla cellula (patA, patB). Più mutazioni c’erano, più alta era la resistenza. Questo dimostra come l’accumulo di piccole modifiche genetiche possa portare a livelli di resistenza molto elevati.

Cosa Significa Tutto Questo? La Strada da Seguire

Questo studio ci dipinge un quadro complesso ma chiaro della situazione dello Streptococcus pneumoniae in Cina. Da un lato, abbiamo una notevole diversità genetica e una preoccupante diffusione di ceppi multi-resistenti, spesso legati a specifici cloni di successo come il CC271. La copertura vaccinale attuale, sebbene utile, non è sufficiente a bloccare tutti i ceppi circolanti, evidenziando la necessità di una sorveglianza continua e di possibili aggiornamenti dei vaccini.

Dall’altro lato, abbiamo la conferma che i nuovi antibiotici come eravacycline, omadacycline, contezolid e nemonoxacin mantengono un’ottima attività contro la stragrande maggioranza dei ceppi di pneumococco, inclusi quelli resistenti a molti altri farmaci. Questo ci dà speranza e opzioni terapeutiche preziose per il trattamento clinico.

Tuttavia, la scoperta di meccanismi di resistenza specifici anche contro questi nuovi agenti (mutazioni puntiformi, alterazioni geniche) ci ricorda che la battaglia non è vinta. I batteri sono maestri nell’adattarsi e nell’evolvere. È fondamentale continuare a monitorare l’emergere della resistenza, usare gli antibiotici (vecchi e nuovi) con saggezza e proseguire nella ricerca di strategie innovative per contrastare questo tenace avversario. La guardia deve restare alta!

Fonte: Springer