Nomogramma STAS Polmone: Prevedere l’Aggressività dei Tumori Sub-centimetrici Prima del Bisturi?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante nel campo dell’oncologia polmonare, qualcosa che potrebbe cambiare il modo in cui affrontiamo i tumori al polmone molto piccoli, quelli sotto il centimetro. Immaginate di poter prevedere quanto aggressivo sarà un piccolo nodulo polmonare *prima* ancora di entrare in sala operatoria. Sembra fantascienza? Beh, non proprio, e vi spiego perché.

Il Dilemma dei Piccoli Noduli Polmonari

Grazie alla diffusione della TAC spirale a basso dosaggio e a una maggiore consapevolezza generale, stiamo diagnosticando sempre più tumori polmonari in fase iniziale, inclusi quelli piccolissimi, sotto il centimetro (sub-centimetrici). Questo è fantastico, perché la diagnosi precoce spesso significa una prognosi migliore. Per questi tumori periferici non a piccole cellule (NSCLC) fino a 2 cm, la tendenza sta diventando quella di preferire resezioni meno invasive della lobectomia standard (l’asportazione di un intero lobo polmonare), come le resezioni sublobari (ad esempio, la resezione a cuneo o segmentectomia). Studi importanti come JCOG0804, JCOG0802 e CALGB140503 lo confermano.

Tuttavia, c’è un “ma”. Anche se la prognosi per i tumori sub-centimetrici è generalmente buona, alcuni di questi piccoli “inquilini” possono essere più aggressivi di quanto sembrino e dare metastasi o recidive. Uno dei meccanismi subdoli con cui possono farlo è chiamato STAS, acronimo inglese che sta per “Spread Through Air Spaces”, ovvero diffusione attraverso gli spazi aerei.

Cos’è la STAS e Perché è Importante?

La STAS è, in pratica, la capacità delle cellule tumorali di “viaggiare” attraverso le vie aeree, diffondendosi negli alveoli al di là del margine del tumore principale. Possono farlo come singole cellule, piccoli gruppi micropapillari o nidi solidi. Questa caratteristica non è esclusiva dell’adenocarcinoma (il tipo più comune di NSCLC), ma si può trovare anche in altri tipi di cancro al polmone.

Perché ci interessa tanto la STAS? Perché la sua presenza è un fattore prognostico negativo. Diverse ricerche, tra cui una grossa meta-analisi su quasi 11.000 pazienti con NSCLC al I stadio, hanno mostrato che nei pazienti con STAS positiva, una resezione sublobare è associata a un rischio significativamente maggiore di recidiva (HR = 3.44) e di mortalità (HR = 3.40) rispetto alla lobectomia. Un altro studio ha evidenziato come la resezione a cuneo (wedge resection) sia un fattore di rischio indipendente per una peggiore sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e sopravvivenza globale (OS) nei pazienti STAS positivi.

Capite bene, quindi, che sapere se un tumore presenta STAS *prima* o *durante* l’intervento è cruciale per scegliere la strategia chirurgica più appropriata e sicura per il paziente.

La Sfida della Diagnosi Preoperatoria della STAS

Ok, ma come facciamo a sapere se c’è STAS? L’esame istologico intraoperatorio (la cosiddetta “biopsia estemporanea”) ha una buona specificità (se dice che c’è STAS, probabilmente c’è), ma una bassa sensibilità (se dice che non c’è, potrebbe comunque esserci e non essere stata “vista” nel piccolo campione analizzato). Si è pensato anche alle biopsie preoperatorie, ma sono procedure invasive e non sempre praticabili o desiderabili per tumori così piccoli.

Negli ultimi anni, quindi, ci si è concentrati sulla ricerca di caratteristiche cliniche e radiologiche (visibili alla TAC) che potessero predire la presenza di STAS. Alcuni studi hanno trovato correlazioni con fattori come il sesso del paziente, i livelli di antigene carcinoembrionario (CEA), il rapporto tra consolidazione e tumore (CTR) alla TAC, il tipo di nodulo (solido, misto, etc.), la presenza di lobulazioni o spiculazioni.

Sono stati sviluppati anche modelli predittivi, alcuni basati sulla radiomica (un’analisi avanzata delle immagini TAC), che hanno mostrato buona sensibilità e specificità. Tuttavia, la radiomica è complessa e non facilmente applicabile nella pratica clinica quotidiana. Altri modelli si basano solo su caratteristiche radiologiche, ma con performance a volte moderate. Inoltre, pochi studi hanno esplorato il potenziale degli autoanticorpi associati al cancro polmonare come predittori di STAS, e soprattutto, mancava un modello specifico per i tumori sub-centimetrici.

Il Nostro Studio: Un Nomogramma per i Tumori Sub-centimetrici

Ed è qui che entra in gioco il nostro lavoro. Ci siamo chiesti: possiamo creare uno strumento pratico, basato su dati clinici e radiologici facilmente ottenibili prima dell’intervento, per predire il rischio di STAS proprio in questi pazienti con NSCLC al I stadio A e dimensioni inferiori al centimetro?

Abbiamo condotto uno studio retrospettivo su 112 pazienti operati nel nostro ospedale (Nanjing Drum Tower Hospital) tra gennaio 2022 e ottobre 2023, che soddisfacevano questi criteri. Abbiamo escluso i casi di adenocarcinoma microinvasivo (perché per definizione non dovrebbero avere STAS secondo le ultime classificazioni WHO) e altri criteri (terapia neoadiuvante, tumori multipli, mancanza del test per gli autoanticorpi). Abbiamo diviso i pazienti in un gruppo di addestramento (78 pazienti, 70%) e uno di validazione (34 pazienti, 30%).

Abbiamo raccolto dati clinici (età, sesso, storia di fumo, ecc.) e i risultati del test per sette autoanticorpi associati al tumore (TAABs), tra cui anti-p53, PGP9.5, SOX2, GAGE7, GBU4-5, MAGEA1 e CAGE. Abbiamo poi analizzato attentamente le loro TAC preoperatorie, valutando caratteristiche come localizzazione, lobulazione, spiculazione e, in particolare, il valore TC medio del nodulo (una misura della sua densità).

I Risultati: Cosa Predice la STAS?

Nel gruppo di addestramento, il 17.9% dei pazienti (14 su 78) aveva STAS positiva all’esame istologico definitivo. Analizzando tutti i dati con metodi statistici (regressione logistica univariata e multivariata), abbiamo identificato tre fattori che sono risultati predittori indipendenti della presenza di STAS:

• Sesso maschile: Gli uomini avevano una probabilità quasi 8 volte maggiore di avere STAS (OR = 7.900).
• Positività all’anticorpo anti-GAGE7: I pazienti con questo autoanticorpo positivo avevano una probabilità 10 volte maggiore di avere STAS (OR = 10.065).
• Valore TC medio più elevato: Per ogni unità di aumento del valore TC medio, la probabilità di STAS aumentava leggermente ma significativamente (OR = 1.009).

È interessante notare che la STAS sembra più comune negli uomini. Le ragioni non sono chiarissime, ma potrebbero essere legate a tassi di fumo più alti o a differenze genetiche (ad esempio, le mutazioni di EGFR, meno associate a STAS, sono più comuni nelle donne). L’anticorpo anti-GAGE7 è un marcatore noto per lo screening precoce, ma questo è uno dei primi studi a suggerire un suo ruolo predittivo per la STAS. Da solo non era potentissimo, ma combinato con gli altri due fattori, ha migliorato significativamente la performance del modello. Infine, un valore TC medio più alto riflette probabilmente una maggiore densità del nodulo, forse legata all’invasione tissutale tipica della STAS.

Il Nomogramma: Uno Strumento Visivo per la Predizione

Sulla base di questi tre predittori (sesso maschile, anti-GAGE7+, valore TC medio), abbiamo costruito un nomogramma. Un nomogramma è essenzialmente un grafico che permette di calcolare facilmente la probabilità di un evento (in questo caso, la presenza di STAS) partendo dai valori dei singoli fattori di rischio. È uno strumento molto visuale e intuitivo.

Come si è comportato il nostro nomogramma? Direi molto bene! L’Area Sotto la Curva (AUC) della curva ROC, che misura la capacità discriminatoria del modello (quanto bene distingue tra pazienti con e senza STAS), è stata di 0.897 nel gruppo di addestramento (con una sensibilità del 92.9% e una specificità del 78.1%) e di 0.860 nel gruppo di validazione. Un valore AUC sopra 0.8 è generalmente considerato buono, e vicino a 0.9 è eccellente.

Anche la curva di calibrazione ha mostrato una buona concordanza tra le probabilità predette dal nomogramma e quelle osservate nella realtà, indicando che il modello è ben calibrato. L’analisi della curva decisionale (DCA) ha confermato che l’uso del nostro modello offre un beneficio clinico netto rispetto a non usarlo o a considerare tutti i pazienti come positivi o negativi per STAS, in un ampio range di probabilità soglia.

Implicazioni Cliniche e Limiti

Questo nomogramma rappresenta, a nostra conoscenza, il primo modello predittivo specificamente sviluppato e validato per la STAS nei tumori polmonari NSCLC sub-centimetrici al I stadio A. Crediamo possa essere uno strumento utile per i chirurghi toracici. Di fronte a un paziente con un piccolo nodulo polmonare, utilizzando questo nomogramma (che richiede solo il sesso, il risultato del test anti-GAGE7 e il valore TC medio dalla TAC), il chirurgo può ottenere una stima della probabilità di STAS. Se la probabilità è alta, potrebbe essere più prudente optare per una lobectomia piuttosto che una resezione sublobare, per ridurre il rischio di recidiva. Se la probabilità è bassa, una resezione sublobare potrebbe essere considerata con maggiore sicurezza.

Ovviamente, il nostro studio ha dei limiti. È retrospettivo e condotto in un singolo centro, il che potrebbe introdurre dei bias. Il numero di pazienti, soprattutto quelli STAS positivi, non è enorme. Inoltre, l’uso di diverse macchine TAC potrebbe aver influenzato leggermente le misurazioni. Serviranno studi prospettici multicentrici per validare ulteriormente questi risultati.

In Conclusione

Abbiamo sviluppato un nomogramma che combina caratteristiche cliniche (sesso, autoanticorpo anti-GAGE7) e radiologiche (valore TC medio) per predire la presenza di STAS nei tumori polmonari non a piccole cellule sub-centimetrici al I stadio A. Il modello ha mostrato un’elevata accuratezza predittiva. Speriamo che questo strumento possa aiutare i chirurghi a personalizzare la strategia chirurgica, offrendo ai pazienti il trattamento più appropriato e sicuro per queste forme molto precoci di cancro al polmone. È un passo avanti per affrontare la sfida della diagnosi preoperatoria della STAS e migliorare la gestione di questi piccoli, ma potenzialmente insidiosi, tumori.

Fonte: Springer