HIV e Intestino: Una Nuova Speranza dall’Epigenetica e dal THC?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo dalla ricerca sull’HIV. Sapete, anche quando le persone che vivono con l’HIV (PLWH) seguono scrupolosamente la terapia antiretrovirale combinata (ART) e il virus nel sangue diventa non rilevabile, spesso persistono dei problemi a livello gastrointestinale. Sembra un paradosso, vero? Il virus è sotto controllo, ma l’intestino continua a soffrire. Questo può portare a una serie di guai: la barriera intestinale si indebolisce, batteri “cattivi” o loro frammenti possono passare nel sangue (un fenomeno chiamato traslocazione microbica) e si scatena un’infiammazione sistemica che, a sua volta, può favorire altre malattie non direttamente legate all’AIDS, come problemi cardiovascolari o metabolici.

Il Mistero dell’Infiammazione Persistente

Perché succede questo? È la domanda da un milione di dollari. Noi ricercatori sospettavamo da tempo che c’entrassero dei meccanismi “nascosti”, qualcosa che va oltre la semplice presenza del virus. E qui entra in gioco l’epigenetica. Non spaventatevi dalla parola! Immaginate il nostro DNA come un enorme libro di istruzioni. L’epigenetica è come un insieme di segnalibri o note adesive (chiamate modifiche epigenetiche, come la metilazione del DNA) che dicono alle cellule quali pagine leggere e quali ignorare, senza cambiare il testo del libro stesso. Questi “segnalibri” possono essere influenzati dall’ambiente, dallo stile di vita e, a quanto pare, anche da infezioni come l’HIV/SIV (il virus dell’immunodeficienza delle scimmie, che usiamo come modello).

Ci siamo chiesti: e se l’infezione da HIV/SIV lasciasse dei “segnalibri” sbagliati sulle cellule epiteliali dell’intestino, portandole a comportarsi in modo anomalo e a mantenere l’infiammazione anche con la terapia ART?

La Nostra Indagine: SIV, Epigenetica e THC

Per capirci qualcosa di più, abbiamo studiato dei macachi rhesus infettati con SIV. Questo modello animale è prezioso perché ci permette di studiare i tessuti, come quello intestinale, in modi che non sarebbero possibili negli esseri umani. Abbiamo analizzato specificamente le cellule epiteliali del colon, guardando due cose principali:

• Metilazione del DNA: Abbiamo usato una tecnica chiamata RRBS (Reduced Representation Bisulfite Sequencing) per mappare su tutto il genoma dove venivano aggiunti o rimossi quei “segnalibri” di metilazione.
• Espressione genica: Abbiamo controllato quali geni venivano “accesi” o “spenti” in conseguenza di queste modifiche epigenetiche.

Inoltre, abbiamo introdotto un elemento intrigante: il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC), il principale componente psicoattivo della cannabis. Studi precedenti, inclusi i nostri, avevano suggerito che i cannabinoidi potessero avere effetti anti-infiammatori. Volevamo vedere se il THC, somministrato a basse dosi e a lungo termine, potesse influenzare queste modifiche epigenetiche e l’infiammazione intestinale nei macachi con SIV, sia in assenza che in presenza di terapia ART.

Scoperte Sorprendenti: L’Interruttore NLRP6 e la Necroptosi

I risultati sono stati illuminanti! Abbiamo scoperto che l’infezione da SIV (nei macachi senza ART) causava una diffusa ipometilazione (cioè, venivano rimossi molti “segnalibri” di metile) in specifiche regioni del DNA chiamate isole CpG associate ai promotori (paCGI). Queste regioni sono come interruttori che controllano l’accensione dei geni. L’ipometilazione spesso porta a un’aumentata espressione del gene corrispondente.

Quali geni venivano “accesi” di più? Molti erano legati alla risposta infiammatoria, all’adesione tra cellule e alla loro proliferazione. Ma uno in particolare ha catturato la nostra attenzione: il gene NLRP6. Questo gene codifica per un sensore che fa parte di un complesso chiamato “inflammasoma NLRP6”. Normalmente, questo sensore aiuta a mantenere l’equilibrio nell’intestino e a proteggerci dai microbi dannosi. Tuttavia, sembra che nell’infezione da SIV, l’ipometilazione porti a un’eccessiva produzione della proteina NLRP6.

E qui arriva il bello (o il brutto, a seconda dei punti di vista): un eccesso di NLRP6 sembrava essere collegato all’attivazione di un particolare tipo di morte cellulare programmata chiamata necroptosi. A differenza dell’apoptosi (la morte cellulare “pulita”), la necroptosi è una morte “sporca”, infiammatoria, che danneggia i tessuti circostanti. Abbiamo trovato livelli aumentati delle proteine chiave della necroptosi, come p-RIPK3 e p-MLKL, proprio nelle cellule epiteliali intestinali dei macachi con SIV. Questo processo potrebbe essere uno dei motori principali della disfunzione della barriera intestinale che vediamo nell’HIV/SIV.

Il Ruolo del THC: Un Modulatore Epigenetico?

E il THC? Qui le cose si fanno ancora più interessanti. Nei macachi trattati con THC (senza ART), abbiamo osservato l’effetto opposto sull’NLRP6: il suo promotore diventava ipermetilato (più “segnalibri” aggiunti). E, come previsto, questo portava a una riduzione dell’espressione della proteina NLRP6! Non solo, il THC sembrava anche ipermetilare un altro sensore importante, cGAS (o MB21D1), coinvolto nella risposta all’interferone di tipo I (spesso iperattivata nell’HIV), e aumentare l’espressione di un gene chiamato CYLD, che agisce come un freno sull’attività di NLRP6.

Abbiamo anche fatto esperimenti in vitro su cellule epiteliali intestinali umane. Stimolandole per mimare un’attivazione infiammatoria (con polyI:C e LTA, noti attivatori di NLRP6), abbiamo visto aumentare NLRP6. Ma pre-trattando le cellule con THC (o anche con CBD, un altro cannabinoide non psicoattivo), riuscivamo a bloccare questo aumento!

La Combinazione Vincente: ART + THC

Ma la scoperta forse più rilevante clinicamente è arrivata quando abbiamo guardato i macachi che ricevevano la terapia ART. Abbiamo prelevato campioni di intestino (digiuno, in questo caso) prima dell’infezione, dopo un mese (fase acuta) e dopo cinque mesi (fase cronica con ART).

• Nella fase acuta (1 mese), l’espressione di NLRP6 schizzava alle stelle in tutti gli animali infetti.
• Dopo 5 mesi di ART, nei macachi che ricevevano solo ART, i livelli di NLRP6 e delle proteine della necroptosi rimanevano alti, quasi come nella fase acuta, nonostante la soppressione virale! Questo conferma che l’ART da sola non basta a spegnere questa infiammazione intestinale residua.
• Ma ecco il colpo di scena: nei macachi che ricevevano ART in combinazione con il THC a basso dosaggio, dopo 5 mesi i livelli di NLRP6 e delle proteine della necroptosi (p-MLKL e HMGB1, un segnale di danno rilasciato dalle cellule necroptotiche) erano tornati quasi ai livelli pre-infezione!

Questo suggerisce fortemente che aggiungere un cannabinoide come il THC alla terapia ART potrebbe essere una strategia efficace per contrastare la disfunzione intestinale persistente e la necroptosi nelle persone con HIV.

Implicazioni Future e Cautela

Quindi, cosa ci portiamo a casa da tutto questo? Sembra che l’infezione da HIV/SIV possa riprogrammare epigeneticamente le cellule intestinali, in particolare accendendo troppo il sensore NLRP6, il che a sua volta scatena la necroptosi e contribuisce al danno intestinale cronico. La terapia ART, pur controllando il virus, non sembra resettare completamente questa programmazione epigenetica.

Il THC a basso dosaggio, invece, sembra agire proprio a livello epigenetico, “spegnendo” l’interruttore NLRP6 tramite ipermetilazione e riducendo così la cascata infiammatoria e necroptotica, specialmente se usato in combinazione con l’ART.

Pensate alle implicazioni! Potremmo avere tra le mani una nuova modalità terapeutica, relativamente sicura ed economica, per migliorare la salute intestinale e ridurre l’infiammazione sistemica nelle persone con HIV, migliorando la loro qualità di vita e riducendo il rischio di comorbidità. E non solo: meccanismi simili potrebbero essere in gioco anche in altre malattie infiammatorie croniche intestinali, come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa (IBD), dove NLRP6 è pure implicato. Il fatto che anche il CBD abbia mostrato effetti in vitro apre la porta all’uso di cannabinoidi non psicoattivi o combinazioni specifiche.

Certo, siamo ancora nel campo della ricerca pre-clinica sui macachi, e servono ulteriori studi, anche sull’uomo, per confermare questi risultati e capire i dosaggi ottimali e la sicurezza a lungo termine. Bisogna anche considerare che “spegnere” troppo NLRP6 potrebbe avere effetti indesiderati, dato il suo ruolo normale nell’omeostasi intestinale. Ma la strada aperta è estremamente promettente. L’idea di poter “riprogrammare” la risposta infiammatoria intestinale agendo sull’epigenetica è davvero rivoluzionaria. Continueremo a indagare!

Fonte: Springer