Nivolumab e Chemioterapia nel Cancro Gastrico: Oxaliplatino o Nab-Paclitaxel, Quale Scegliere?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta molto a cuore e che rappresenta una delle sfide più grandi in oncologia: il cancro gastrico e quello della giunzione gastroesofagea. Sapete, queste forme tumorali sono purtroppo molto diffuse, specialmente in alcune aree del mondo come l’Asia Orientale (e la Cina in particolare contribuisce in modo massiccio ai numeri globali), e la prognosi per le forme avanzate o metastatiche non è storicamente delle migliori, con una sopravvivenza a 5 anni davvero bassa, inferiore al 5%.

Per decenni, la chemioterapia citotossica è stata il pilastro del trattamento per i pazienti con cancro gastrico avanzato negativo per HER2 (un recettore specifico), ma i risultati, diciamocelo, lasciavano un po’ a desiderare, con una sopravvivenza mediana che faticava a superare l’anno. Per i pazienti HER2-positivi (circa il 10-20% del totale), l’arrivo dell’anticorpo mirato trastuzumab ha segnato un passo avanti, ma l’efficacia rimaneva limitata a questa specifica sottopopolazione.

L’Avvento dell’Immunoterapia: Una Nuova Era

Poi, negli ultimi anni, è arrivata una vera rivoluzione: l’immunoterapia, in particolare gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Questi farmaci, come il nivolumab, funzionano “sbloccando” il nostro sistema immunitario per permettergli di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Da soli, gli ICI nel cancro gastrico avevano un’efficacia modesta (tasso di risposta del 10-15%), ma la vera svolta è arrivata combinandoli con la chemioterapia. Questa combinazione ha dimostrato di poter portare il tasso di risposta oltre il 60%!

Studi importantissimi come il CheckMate-649 hanno confermato che aggiungere nivolumab alla chemioterapia standard (a base di platino e fluorouracile) come trattamento di prima linea migliora significativamente la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Anche altri studi come ORIENT-16 e ATTRACTION-4 hanno rafforzato questa evidenza, tanto che oggi l’immunoterapia più chemioterapia è raccomandata come standard di cura.

La Domanda Chiave: Quale Chemioterapia Abbinare a Nivolumab?

La maggior parte degli studi si è concentrata su chemioterapie a base di platino, come l’oxaliplatino. Ma che dire di altri farmaci? Il paclitaxel, ad esempio, è un altro chemioterapico ampiamente usato e con potenzialità interessanti, anche per i suoi possibili effetti immunomodulatori. In particolare, la sua forma legata all’albumina, il nab-paclitaxel, offre vantaggi come una minore necessità di premedicazione con corticosteroidi (utile per pazienti diabetici o con alto carico tumorale) e potenzialmente una migliore penetrazione nel tumore.

Ecco che nasce la domanda al centro dello studio di cui vi parlo oggi: nel contesto della prima linea di trattamento per il cancro gastrico avanzato o metastatico, è meglio combinare nivolumab con una chemioterapia a base di oxaliplatino (N-OX) o con una a base di nab-paclitaxel (N-AP)?

Lo Studio nel Dettaglio: Cosa Abbiamo Analizzato

Per rispondere a questa domanda, abbiamo condotto uno studio retrospettivo analizzando i dati di 93 pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato, trattati presso il First Medical Center of Chinese PLA General Hospital tra settembre 2017 e novembre 2022. Questi pazienti hanno ricevuto nivolumab (360 mg ogni 3 settimane) in combinazione con:

• Chemioterapia a base di oxaliplatino (gruppo N-OX, 47 pazienti): XELOX (capecitabina + oxaliplatino) o SOX (S-1 + oxaliplatino).
• Chemioterapia a base di nab-paclitaxel (gruppo N-AP, 46 pazienti): nab-paclitaxel (130 mg/m² giorni 1 e 8) più capecitabina o S-1.

I pazienti HER2-positivi (pochi, solo 6 in totale) ricevevano anche trastuzumab. Abbiamo valutato l’efficacia misurando la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR – percentuale di pazienti con riduzione significativa del tumore) e il tasso di controllo della malattia (DCR – percentuale di pazienti con riduzione o stabilizzazione del tumore). Ovviamente, abbiamo monitorato attentamente anche la sicurezza e gli effetti collaterali.

Risultati Complessivi: La Combinazione Funziona!

Alla fine del periodo di follow-up (settembre 2023), i risultati complessivi su tutti i 93 pazienti sono stati davvero incoraggianti. Abbiamo osservato:

• Un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 65.6% (con 4 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa!).
• Un tasso di controllo della malattia (DCR) impressionante del 95.7%.
• Una sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) di 8.4 mesi.

Questi dati confermano che la combinazione di nivolumab e chemioterapia è un’opzione efficace e potente come trattamento di prima linea per questi pazienti, in linea o persino leggermente migliore rispetto ai risultati osservati nei sottogruppi cinesi di grandi trial come CheckMate-649 e ORIENT-16.

N-OX vs N-AP: Un Testa a Testa Interessante

E veniamo al confronto diretto tra i due regimi chemioterapici. A livello generale, non abbiamo trovato una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza mediana libera da progressione tra il gruppo N-OX (mPFS 7.8 mesi) e il gruppo N-AP (mPFS 9.5 mesi) (P=0.450). Anche i tassi di risposta (ORR 61.7% per N-OX vs 69.6% per N-AP) e di controllo della malattia (DCR 93.6% per N-OX vs 97.8% per N-AP) erano simili.

Sembrerebbe un pareggio, giusto? Beh, non proprio. Scavando più a fondo con le analisi di sottogruppo, è emerso un dato estremamente interessante.

Il Vantaggio del Nab-Paclitaxel nel Cancro Gastrico Diffuso

Nei pazienti con un sottotipo istologico specifico, il cancro gastrico di tipo diffuso secondo la classificazione di Lauren (spesso più aggressivo e difficile da trattare), il gruppo trattato con nivolumab e nab-paclitaxel (N-AP) ha mostrato un rischio di progressione del tumore ridotto del 44.7% rispetto al gruppo trattato con nivolumab e oxaliplatino (N-OX). E questa differenza era statisticamente significativa (P=0.046)!

Questo è un risultato potenzialmente molto importante! Suggerisce che, per questo specifico gruppo di pazienti, la scelta del partner chemioterapico potrebbe fare la differenza. Il nab-paclitaxel sembra offrire un beneficio aggiuntivo proprio lì dove serve di più. Altri studi precedenti (GAPSO, PHOENIX-GC, ABSOLUTE) avevano già suggerito che i tumori gastrici indifferenziati o di tipo diffuso potessero beneficiare maggiormente dal paclitaxel, e i nostri dati sembrano confermare questa tendenza nel contesto dell’immunoterapia di prima linea.

Abbiamo anche osservato un trend (anche se non statisticamente significativo in tutti i casi) verso una mPFS più lunga con N-AP in altri sottogruppi, come:

• Pazienti di sesso femminile
• Pazienti con età inferiore ai 65 anni (qui la riduzione del rischio era del 42.7%, quasi significativa P=0.058)
• Pazienti senza precedente chemioterapia adiuvante
• Pazienti con 2 o più organi metastatici
• Pazienti con metastasi epatiche o peritoneali
• Pazienti con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1)

E la Sicurezza? Tutto Sotto Controllo

Un aspetto fondamentale è sempre la tollerabilità dei trattamenti. Fortunatamente, il profilo di sicurezza generale della combinazione nivolumab + chemioterapia è risultato accettabile in entrambi i gruppi. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

Abbiamo notato alcune differenze:

• La neurotossicità periferica (formicolio, intorpidimento) è stata più frequente nel gruppo N-OX (46.8%), come atteso con l’oxaliplatino, ma nessun caso è stato di grado severo (grado 3 o superiore).
• Gli eventi avversi immuno-correlati (effetti collaterali legati all’attivazione del sistema immunitario) più comuni sono stati l’ipotiroidismo (14.0% in totale) e il rash cutaneo (4.3%).
• Il rash cutaneo (di qualsiasi grado) è stato leggermente più comune nel gruppo N-AP, ma i casi di rash severo (grado ≥ 3) hanno avuto la stessa frequenza nei due gruppi.
• Nel gruppo N-OX si sono verificati un caso di enterite immuno-correlata e uno di ipofisite (infiammazione della ghiandola pituitaria), che hanno richiesto l’interruzione del nivolumab.

Nel complesso, quindi, entrambi i regimi sono gestibili, con profili di tossicità leggermente diversi ma prevedibili.

Cosa Ci Portiamo a Casa e Prossimi Passi

Questo studio, seppur retrospettivo e con un numero limitato di pazienti, aggiunge un tassello importante alla nostra comprensione del trattamento di prima linea del cancro gastrico avanzato. Conferma l’efficacia e la sicurezza della combinazione di nivolumab con la chemioterapia.

La scoperta più intrigante è che, mentre l’efficacia generale dei regimi a base di oxaliplatino e nab-paclitaxel sembra simile, il nab-paclitaxel potrebbe offrire benefici aggiuntivi specifici per i pazienti con cancro gastrico di tipo diffuso. Questo apre la strada a una possibile personalizzazione ulteriore della terapia.

Certo, ci sono limitazioni: lo studio è retrospettivo, il follow-up è ancora relativamente breve (la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta) e servono dati da studi prospettici più ampi per confermare questi risultati e definire al meglio le strategie terapeutiche, inclusi il numero ottimale di cicli e i meccanismi d’azione.

Ma la direzione è chiara: stiamo affinando le armi contro il cancro gastrico, e la combinazione di immunoterapia e chemioterapia, con una scelta sempre più oculata del partner chemioterapico in base alle caratteristiche del paziente e del tumore, ci offre nuove e concrete speranze. Continueremo a seguire la ricerca in questo campo con grande interesse!

Fonte: Springer