Fegato Grasso? La Neurotensina Potrebbe Essere la Chiave Nascosta!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi affascina moltissimo e che riguarda un organo fondamentale per la nostra salute: il fegato. In particolare, ci addentreremo nei meandri di una condizione sempre più diffusa, la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), comunemente nota come “fegato grasso”. Pensate che quasi un quarto della popolazione mondiale ne soffre! Ma cosa succede esattamente nel nostro fegato quando accumula troppo grasso? E se vi dicessi che un ormone intestinale, la neurotensina (NTS), potrebbe giocare un ruolo da protagonista in questo processo? Sembra incredibile, vero? Eppure, le ultime ricerche, inclusa quella su cui si basa questo articolo, stanno svelando meccanismi sorprendenti.

Cos’è la MASLD e perché i mitocondri sono importanti?

La MASLD è una malattia complessa, caratterizzata dall’accumulo di grasso (più del 5%) nelle cellule del fegato, gli epatociti. Spesso si associa ad altri problemi metabolici come obesità, insulino-resistenza e dislipidemia (alterazioni dei grassi nel sangue). In alcuni casi, la situazione può peggiorare e trasformarsi in steatoepatite (MASH), con infiammazione e fibrosi del fegato.

Uno dei fattori chiave che contribuiscono alla steatosi è la disfunzione mitocondriale. Immaginate i mitocondri come le centrali energetiche delle nostre cellule: sono loro che “bruciano” i grassi per produrre energia. Quando il fegato viene bombardato da un eccesso di acidi grassi (provenienti dalla dieta o dal tessuto adiposo), i mitocondri inizialmente cercano di adattarsi, aumentando la loro capacità di metabolizzare i lipidi. Tuttavia, nelle fasi più avanzate della MASLD, queste centrali energetiche vanno in tilt. Non riescono più a smaltire l’eccesso di grasso, che quindi si accumula. Ma perché questa capacità di adattamento viene meno? Qui entra in gioco la nostra protagonista: la neurotensina.

Un Sospettato Inatteso: La Neurotensina (NTS)

La neurotensina è un ormone prodotto principalmente nell’intestino tenue (dalle cellule N) e nel sistema nervoso centrale. La sua secrezione è stimolata soprattutto dai grassi che ingeriamo. Studi recenti hanno mostrato una forte correlazione tra alti livelli di pro-NTS (un suo precursore stabile) nel sangue e l’obesità, lo sviluppo di MASLD e un aumentato rischio di malattie metaboliche. Addirittura, è stato identificato come il più forte predittore indipendente della prevalenza di MASLD nei pazienti!

Ma finora non era chiaro se la NTS avesse un effetto diretto sul metabolismo dei grassi nel fegato. Ed è proprio qui che la ricerca ha fatto un passo avanti fondamentale. Abbiamo indagato (parlo al plurale perché la scienza è un lavoro di squadra!) su come la NTS possa promuovere la steatosi epatica, specialmente in condizioni di dieta ricca di grassi (High-Fat Diet, HFD).

Il Doppio Gioco della Neurotensina: Più Grassi Dentro, Meno Bruciati

Abbiamo scoperto che la NTS agisce su due fronti principali nel fegato, giocando un ruolo quasi “malvagio” nel contesto di un eccesso di grassi:

• Aumenta l’assorbimento dei grassi: La NTS stimola l’espressione di una proteina chiamata CD36 sulla superficie degli epatociti. CD36 è un recettore che cattura gli acidi grassi a catena lunga e li fa entrare nella cellula. Più CD36 c’è, più grasso entra nel fegato. Abbiamo visto che la NTS attiva rapidamente questa via, quasi come se aprisse le porte d’ingresso per i grassi.
• Riduce la capacità di bruciare i grassi: Contemporaneamente, la NTS mette i bastoni tra le ruote a un’altra proteina cruciale: PGC1α. PGC1α è un coattivatore trascrizionale, una sorta di “interruttore generale” che accende i geni responsabili della produzione di nuovi mitocondri (biogenesi mitocondriale) e del metabolismo dei grassi (beta-ossidazione e fosforilazione ossidativa – OXPHOS). Inibendo PGC1α, la NTS riduce la capacità del fegato di adattarsi all’eccesso di lipidi e di bruciarli efficacemente.

In pratica, la NTS fa entrare più grasso e allo stesso tempo riduce la capacità del fegato di smaltirlo. Un bel problema, no? Questo meccanismo compromette quella che chiamiamo la “riserva bioenergetica” dei mitocondri, ovvero la loro capacità di aumentare il metabolismo per far fronte allo stress nutrizionale.

Prove dal Laboratorio: Topi e Cellule Confermano il Meccanismo

Per verificare questa ipotesi, abbiamo condotto esperimenti su topi. Abbiamo confrontato topi normali (wild type, Nts+/+) con topi geneticamente modificati per non produrre NTS (Nts-/-), alimentandoli sia con una dieta normale (LFD) che con una dieta ricca di grassi (HFD) per diverse settimane. I risultati sono stati chiari:

• I topi normali con HFD sviluppavano steatosi, stress ossidativo e infiammazione nel fegato, con alti livelli di CD36 e bassi livelli di PGC1α.
• I topi senza NTS, anche se alimentati con HFD, erano protetti: mostravano un accumulo di grasso significativamente ridotto, meno stress ossidativo e infiammazione, e un’espressione di PGC1α meno compromessa.

Abbiamo poi studiato il tutto a livello cellulare, usando epatociti primari di topo. Trattando queste cellule con NTS, abbiamo confermato l’aumento di CD36 (tramite la via di segnalazione ERK/cJun) e la diminuzione di PGC1α. È interessante notare che PGC1α sembra agire come un sensore di lipidi: in presenza di acidi grassi (come l’acido palmitico, PA), PGC1α normalmente si sposta nel nucleo della cellula (attivato da un’altra proteina, AMPK) per accendere i geni del catabolismo lipidico. La NTS, però, blocca questo spostamento e l’attivazione mediata da AMPK.

Mitochondri Sotto Stress: La Capacità Adattativa Compromessa

L’inibizione di PGC1α da parte della NTS ha conseguenze dirette sulla funzione mitocondriale. Abbiamo misurato l’attività respiratoria degli epatociti (“mito stress test”). Le cellule dei topi senza NTS mostravano una capacità respiratoria massima e una capacità respiratoria di riserva (un indice della capacità di adattamento) significativamente maggiori rispetto a quelle dei topi normali. Al contrario, il trattamento con NTS riduceva l’espressione delle proteine che compongono i complessi della fosforilazione ossidativa (OXPHOS), le macchine molecolari che producono energia nei mitocondri.

Abbiamo anche visto che la NTS peggiora gli effetti negativi degli acidi grassi. Quando gli epatociti venivano esposti sia a NTS che ad acido palmitico, la loro funzione mitocondriale e l’espressione delle proteine OXPHOS diminuivano drasticamente, molto più che con i singoli trattamenti. Questo suggerisce che la NTS predispone il fegato a subire danni quando è sovraccaricato di lipidi. Gli esperimenti hanno coinvolto principalmente il recettore NTSR1, che sembra essere il mediatore principale di questi effetti negativi nel fegato. Gli epatociti privi di NTSR1 erano resistenti agli effetti dannosi della NTS e dell’acido palmitico.

E Noi Umani? La Rilevanza Clinica

Tutto questo è molto interessante nei topi, ma vale anche per noi? Sembrerebbe di sì. Analizzando campioni di fegato umano, abbiamo osservato che l’espressione dei recettori della neurotensina (in particolare NTSR1 e NTSR3) era significativamente più alta nei fegati di pazienti con MASLD e MASH rispetto ai fegati sani. Inoltre, abbiamo trovato correlazioni significative:

• Maggiore espressione di NTSR1 era associata a maggiore espressione di CD36 (più assorbimento di grassi).
• Maggiore espressione di NTSR1 era associata a minore espressione di alcune proteine OXPHOS (come il complesso I e V), indicando una funzione mitocondriale compromessa.

Anche in una linea cellulare di epatociti umani (THLE2), il trattamento con NTS aumentava CD36, diminuiva PGC1α e comprometteva la funzione mitocondriale.

Cosa Significa Tutto Questo? Verso Nuove Terapie?

Questi risultati dipingono un quadro nuovo e, a mio parere, entusiasmante. La neurotensina emerge come un regolatore chiave del metabolismo lipidico nel fegato, capace di orchestrare un “corto circuito” metabolico: promuove l’ingresso di grassi e contemporaneamente ostacola la loro eliminazione da parte dei mitocondri. Questo meccanismo “disadattativo” sembra essere particolarmente dannoso in condizioni di eccesso nutrizionale, come quelle che caratterizzano le nostre società moderne e che portano all’obesità e alla MASLD.

L’idea che PGC1α agisca da sensore lipidico, attivato da AMPK per promuovere il catabolismo in risposta ai grassi, e che la NTS interferisca con questo processo, è particolarmente intrigante. Compromettendo questa risposta adattativa, la NTS rende il fegato più vulnerabile all’accumulo di grasso.

La scoperta che la via di segnalazione NTS/NTSR1 è sovraregolata nei pazienti con MASLD e MASH apre scenari terapeutici promettenti. Potrebbe essere possibile sviluppare farmaci che bloccano specificamente questa via nel fegato per aiutare a prevenire o trattare la steatosi epatica? È ancora presto per dirlo, ma è una strada che vale sicuramente la pena esplorare. Pensate che già esistono anticorpi monoclonali mirati alla pro-NTS che hanno mostrato risultati incoraggianti (riduzione del peso corporeo e del grasso epatico) in topi con dieta HFD.

Insomma, la battaglia contro il fegato grasso ha forse trovato un nuovo bersaglio. La neurotensina, da semplice ormone intestinale, si rivela un attore complesso e potenzialmente decisivo nella salute del nostro fegato. Continueremo a indagare per capire ancora meglio questi meccanismi e trasformare queste scoperte in aiuto concreto per i pazienti.

Fonte: Springer