NCAPH: Ho Trovato l’Interruttore Segreto che Accende il Cancro Ovarico?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi appassiona profondamente: la lotta contro il cancro ovarico. Sapete, è uno di quei nemici silenziosi, spesso diagnosticato tardi, che rende la battaglia ancora più dura per tantissime donne. Le terapie attuali, come chirurgia e chemio, aiutano molte pazienti a raggiungere la remissione, ma le recidive e la resistenza ai farmaci sono ostacoli enormi. Ecco perché la ricerca di nuove strategie, di nuovi bersagli terapeutici, è così vitale. E qui entra in gioco una proteina dal nome un po’ complesso: NCAPH.

Chi è NCAPH e perché ci interessa?

NCAPH (che sta per Non-SMC condensin I complex subunit H) fa parte di un complesso proteico chiamato condensina I. Immaginatelo come un operaio specializzato nella gestione del DNA durante la divisione cellulare. Studi precedenti l’hanno già etichettata come “oncogene”, cioè una proteina che, se iperattiva o presente in quantità eccessive, può favorire lo sviluppo di tumori. L’abbiamo vista “all’opera” nel cancro dell’endometrio, della mammella, della prostata, e anche nel colon, dove sembra influenzare la staminalità (la capacità delle cellule tumorali di comportarsi come cellule staminali) e il metabolismo energetico.

Già in uno studio precedente avevamo notato che NCAPH era particolarmente abbondante nelle cellule di cancro ovarico e che sembrava promuovere la loro crescita, capacità di muoversi e invadere altri tessuti. Ma c’era ancora molto da scoprire sul suo ruolo specifico nel cancro ovarico, specialmente riguardo a due aspetti cruciali: la staminalità e il metabolismo del glucosio.

NCAPH e le Cellule Staminali del Cancro Ovarico

Le cellule staminali tumorali (CSCs) sono un po’ le “regine” del tumore. Hanno la capacità di auto-rinnovarsi e generare altre cellule tumorali, alimentando la crescita del tumore, la sua eterogeneità e, purtroppo, contribuendo alla resistenza alle terapie e alle metastasi. Sono un bersaglio difficilissimo ma fondamentale.

Cosa abbiamo fatto? Abbiamo preso delle cellule di cancro ovarico (in particolare, la linea cellulare SKOV3, dove NCAPH era molto espressa) e abbiamo usato una tecnica per “spegnere” il gene NCAPH (si chiama silenziamento genico, usando shRNA). L’effetto è stato sorprendente!

• Meno “sfere”: Le cellule tumorali, quando coltivate in condizioni particolari, formano delle sferoidi, che mimano la capacità staminale. Ebbene, silenziando NCAPH, la capacità di formare queste sfere si è ridotta drasticamente.
• Meno marcatori di staminalità: Proteine come SOX2 e OCT4 sono considerate firme molecolari della staminalità. Dopo aver spento NCAPH, anche i livelli di queste proteine sono crollati.

Insomma, sembra proprio che NCAPH dia una bella spinta alle caratteristiche staminali delle cellule del cancro ovarico. Spegnerla, quindi, potrebbe essere un modo per colpire il tumore al cuore.

NCAPH e la Fame di Zucchero delle Cellule Tumorali

Un’altra caratteristica tipica di molte cellule tumorali è il loro modo “strano” di usare l’energia. Anche in presenza di ossigeno, preferiscono “bruciare” glucosio attraverso un processo chiamato glicolisi aerobica (noto come effetto Warburg), producendo molto lattato. È come se avessero un metabolismo accelerato e un po’ inefficiente, ma che permette loro di crescere rapidamente. Questo “riprogrammazione metabolica” è un altro segno distintivo del cancro.

Ci siamo chiesti: NCAPH c’entra qualcosa anche qui? La risposta è sì! Silenziando NCAPH nelle cellule SKOV3 abbiamo osservato che:

• Cambia il modo di “respirare”: Usando una tecnologia chiamata Seahorse, abbiamo misurato il tasso di acidificazione extracellulare (ECAR, un indicatore della glicolisi) e il tasso di consumo di ossigeno (OCR, un indicatore della respirazione mitocondriale, più efficiente). Spegnere NCAPH ha ridotto l’ECAR e aumentato l’OCR. In pratica, le cellule sembravano tornare a un metabolismo più “normale”.
• Meno spreco di glucosio: Coerentemente, le cellule con NCAPH silenziato consumavano meno glucosio e producevano meno lattato.
• Meno enzimi chiave della glicolisi: Anche i livelli di proteine fondamentali per la glicolisi, come PKM2, HK2 e LDHA, sono diminuiti.

Quindi, NCAPH non solo agisce sulla staminalità, ma sembra anche orchestrare questa riprogrammazione metabolica che favorisce il tumore.

Il Meccanismo: la Via di Segnalazione MEK/ERK/PD-L1

Ok, NCAPH fa tutto questo, ma come? Spesso, le proteine come NCAPH non agiscono da sole, ma influenzano delle “vie di comunicazione” interne alla cellula, delle catene di segnali che controllano processi come crescita, sopravvivenza e metabolismo. Una via molto nota nel cancro è quella chiamata MEK/ERK. È implicata in tantissimi tumori e regola proprio la proliferazione, il metabolismo e la sopravvivenza cellulare.

Studi precedenti avevano già suggerito un legame tra NCAPH e MEK/ERK in altri tipi di cancro. Inoltre, questa via può regolare l’espressione di un’altra proteina molto discussa oggi: PD-L1. PD-L1 è una specie di “scudo” che le cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario e promuovere la loro crescita.

Abbiamo quindi controllato cosa succedeva alla via MEK/ERK/PD-L1 quando spegnevamo NCAPH. Bingo! Il silenziamento di NCAPH ha ridotto significativamente l’attivazione di MEK (p-MEK) e ERK (p-ERK) e anche i livelli di PD-L1 nelle nostre cellule di cancro ovarico.

Per essere ancora più sicuri che fosse proprio questa via il tramite dell’azione di NCAPH, abbiamo fatto un esperimento di “salvataggio”. Abbiamo preso le cellule con NCAPH spento e le abbiamo trattate con un attivatore della via MEK/ERK (LM22B-10). Risultato? Gli effetti del silenziamento di NCAPH sulla staminalità e sul metabolismo sono stati parzialmente annullati! Le cellule hanno ricominciato a formare più sfere, a esprimere più marcatori staminali, ad aumentare la glicolisi e a ridurre la respirazione mitocondriale.

Questo ci dice che NCAPH promuove la staminalità e la riprogrammazione metabolica nel cancro ovarico attraverso l’attivazione della via MEK/ERK/PD-L1. È come se NCAPH fosse l’interruttore a monte che accende questa cascata di segnali pro-tumorali.

La Prova del Nove: l’Esperimento sugli Animali

Tutto molto interessante in provetta, ma funzionerà anche in un organismo complesso? Per verificarlo, abbiamo iniettato le cellule SKOV3 (sia quelle normali, sia quelle con NCAPH silenziato) in topi da laboratorio (nude mice, senza sistema immunitario per non rigettare le cellule umane).

I risultati sono stati netti:

• Tumori più piccoli: I topi che avevano ricevuto le cellule con NCAPH silenziato hanno sviluppato tumori significativamente più piccoli e leggeri rispetto ai topi di controllo.
• Via MEK/ERK/PD-L1 inibita anche in vivo: Analizzando i tumori cresciuti nei topi, abbiamo confermato che anche lì il silenziamento di NCAPH aveva ridotto l’attivazione di MEK/ERK e i livelli di PD-L1. Inoltre, era ridotto anche un marcatore di proliferazione cellulare (KI67).

Questa è una conferma importante: bloccare NCAPH sembra frenare la crescita del cancro ovarico anche in un modello vivente, agendo sulla stessa via molecolare identificata in vitro.

Cosa significa tutto questo per il futuro?

Questo studio, secondo me, apre una porta davvero interessante. Abbiamo dimostrato che NCAPH non è solo una proteina abbondante nel cancro ovarico, ma gioca un ruolo attivo nel promuoverne le caratteristiche più aggressive: la staminalità e la riprogrammazione metabolica. E lo fa orchestrando la via di segnalazione MEK/ERK/PD-L1.

Questo suggerisce che NCAPH potrebbe essere un nuovo, promettente bersaglio terapeutico. Immaginate farmaci capaci di bloccare specificamente NCAPH: potremmo forse colpire il tumore su più fronti, riducendo la sua capacità di crescere, resistere alle terapie e sfuggire al sistema immunitario.

Certo, la strada è ancora lunga. Dobbiamo capire meglio come esattamente NCAPH interagisce con la via MEK/ERK/PD-L1 (qual è il punto di contatto preciso?) e validare questi risultati in modelli più complessi e, infine, nell’uomo. Ma ogni passo avanti nella comprensione di questi meccanismi è una speranza in più per le donne che combattono contro il cancro ovarico. E io sono entusiasta di contribuire, anche solo raccontandovelo, a questa affascinante ricerca!

Fonte: Springer