Nanoparticelle al Cerio: Una Rivoluzione Hi-Tech Contro la Cataratta da Raggi UV?

Amici, parliamoci chiaro: la cataratta è una bella seccatura. È la prima causa di cecità al mondo e colpisce milioni di persone, soprattutto dopo i 50 anni, peggiorando drasticamente la qualità della vita. Certo, l’intervento chirurgico è efficace, ma non tutti, specialmente in aree remote o svantaggiate, riescono ad accedervi in tempo. Ecco perché da decenni noi ricercatori ci spremiamo le meningi per trovare modi non chirurgici per rallentare o fermare questa progressione.

La Cataratta: Un Nemico Silenzioso Legato allo Stress Ossidativo

La cataratta legata all’età è un processo lento e complesso, e uno dei suoi principali imputati è lo stress ossidativo. Immaginatelo come una sorta di “ruggine” cellulare: un eccesso di molecole reattive dell’ossigeno (i famosi ROS, o radicali liberi) rispetto agli antiossidanti che dovrebbero neutralizzarli. Stimoli esterni come radiazioni (sì, proprio i raggi UV del sole!), tossine e infiammazioni possono scatenare la produzione di ROS. Se le nostre cellule non riescono a smaltirli, si crea un danno che può portare alla morte cellulare. Intervenire per aiutare le cellule a eliminare questi ROS è cruciale per rompere questo circolo vizioso.

Negli ultimi trent’anni, abbiamo setacciato il mondo degli antiossidanti, naturali e sintetici, e molti hanno dato risultati promettenti su modelli preclinici di cataratta. Il problema? Far arrivare questi antiossidanti dove servono, cioè nella parte anteriore dell’occhio, con una semplice applicazione topica (come un collirio) è un’impresa titanica. La superficie dell’occhio, con la sua densa barriera corneale e il rapido ricambio del film lacrimale, è un vero e proprio fortino.

Ferroptosi: Un Nuovo Attore (e Bersaglio) nella Formazione della Cataratta

Negli ultimi anni, un nuovo termine è entrato prepotentemente nel gergo biomedico: ferroptosi. Si tratta di una forma di morte cellulare programmata, diversa dall’apoptosi o dalla necrosi, caratterizzata da un accumulo di ferro e dalla perossidazione dei lipidi. È coinvolta in un sacco di malattie, dai disturbi neurodegenerativi alle lesioni da ischemia. E indovinate un po’? Recenti scoperte hanno indicato che anche le lenti umane invecchiate e quelle con cataratta mostrano i segni distintivi della ferroptosi: squilibrio redox, bassi livelli di glutatione (un antiossidante chiave), ridotta attività dell’enzima GPX4 (che disintossica i perossidi lipidici), aumento del ferro “cattivo” e perossidazione lipidica. Quindi, l’idea di bloccare la ferroptosi per prevenire o trattare la cataratta è diventata super intrigante!

L’Idea Geniale: Nanoparticelle di Cerio e Peptidi “Passepartout”

Qui entra in gioco la nanotecnologia, e in particolare le nanoparticelle di cerio (CeNPs). Queste particelle, più piccole di 5 nanometri (un capello è circa 80.000-100.000 nanometri!), hanno una caratteristica unica: sulla loro superficie coesistono atomi di cerio in due stati di ossidazione (Ce3+ e Ce4+). Questo permette loro di agire come antiossidanti, scambiando elettroni e neutralizzando i ROS, e, cosa ancora più pazzesca, di “auto-rigenerarsi” per continuare a farlo. Sono come dei piccoli enzimi antiossidanti instancabili! Le CeNPs hanno già mostrato effetti terapeutici in varie malattie legate allo stress ossidativo.

Ma come farle passare attraverso la barriera corneale? La cornea è tosta: ha strati idrofili e idrofobici alternati, e l’epitelio esterno ha giunzioni strette tra le cellule che bloccano il passaggio di molte molecole. Ecco l’idea brillante che abbiamo avuto: modificare la superficie di queste nanoparticelle di cerio con dei peptidi ciclici penetranti cellulari (cCPPs). Pensateli come delle chiavi molecolari, o dei “passepartout”, che aiutano le nanoparticelle ad “aprire” temporaneamente queste giunzioni strette e a farsi strada. Abbiamo anche usato un polimero chiamato DSPE-mPEG2000 per migliorare la loro dispersione in acqua e la biocompatibilità. Il risultato? Delle nanoparticelle super efficienti, che abbiamo chiamato cCPP-CeNPs, con una carica superficiale positiva (utile per aderire al film lacrimale) e un’ottima stabilità.

Come Funzionano Queste Nanoparticelle “Magiche”?

Abbiamo condotto un bel po’ di esperimenti, sia in vitro (su cellule epiteliali corneali umane e cellule epiteliali del cristallino) sia in vivo (su modelli murini di cataratta indotta da radiazioni ultraviolette). E i risultati sono stati davvero entusiasmanti!

Prima di tutto, abbiamo visto che le cCPP-CeNPs facilitano l’apertura delle giunzioni strette nelle cellule epiteliali corneali umane. Questo è fondamentale, perché significa che possono attraversare la cornea molto più facilmente rispetto alle nanoparticelle non modificate o modificate con peptidi lineari (lCPPs). Immagini al microscopio confocale hanno mostrato che, dopo la somministrazione come collirio, le cCPP-CeNPs raggiungevano la capsula anteriore del cristallino in quantità significativamente maggiori.

Una volta dentro le cellule epiteliali del cristallino (LECs), abbiamo osservato un’altra cosa interessante: le cCPP-CeNPs tendevano ad accumularsi vicino ai mitocondri, le centrali energetiche della cellula, che sono anche un importante sito di produzione di ROS e regolazione del ferro. Questo posizionamento strategico è un grande vantaggio!

Contrastare la Ferroptosi e Proteggere dalla Cataratta

Negli esperimenti in vitro, abbiamo esposto le cellule epiteliali del cristallino (HLEB3) a radiazioni UVB per indurre stress ossidativo e ferroptosi. Le cellule pretrattate con cCPP-CeNPs hanno mostrato:

• Una significativa riduzione dei livelli di ROS.
• Una minore perossidazione lipidica (uno dei segni distintivi della ferroptosi).
• Una migliore vitalità cellulare.
• Una modulazione dei marcatori di ferroptosi: l’espressione dell’induttore ASCL4 era soppressa, mentre quella degli inibitori GPX4 e xCT era promossa.
• Una riduzione dell’accumulo di ferro ferroso (Fe2+) nei mitocondri e una migliore stabilità del potenziale di membrana mitocondriale.

In pratica, le nostre nanoparticelle proteggevano le cellule dal danno indotto dagli UV bloccando la ferroptosi.

E nei modelli animali? Abbiamo indotto la cataratta in topi tramite irradiazione UVB. I topi trattati con colliri a base di cCPP-CeNPs hanno mostrato una riduzione sostanziale della formazione della cataratta rispetto ai gruppi di controllo o trattati con nanoparticelle meno performanti. Anche in questo caso, l’analisi dei tessuti ha confermato che le cCPP-CeNPs inibivano la ferroptosi nelle cellule epiteliali del cristallino. Addirittura, le nostre nanoparticelle si sono dimostrate più efficaci di un farmaco anti-cataratta commercialmente disponibile (pirenoxina sodica) in questo specifico modello.

Sicurezza Prima di Tutto!

Una preoccupazione ovvia è la potenziale tossicità. Abbiamo somministrato i colliri per oltre dieci giorni consecutivi e non abbiamo osservato segni evidenti di infiammazione o anomalie fisiologiche nella cornea, nella retina o in altri organi principali. Questo suggerisce una buona biocompatibilità e sicurezza delle CeNPs così come le abbiamo formulate. Certo, l’effetto sulle giunzioni strette della cornea è temporaneo e reversibile, ma è un aspetto che merita ulteriori approfondimenti per comprenderne appieno le dinamiche.

Prospettive Future: Non Solo Cataratta

Lo sviluppo di queste nanoparticelle di cerio ingegnerizzate con peptidi ciclici penetranti cellulari (cCPP-CeNPs) apre strade davvero promettenti. Non solo per la prevenzione e il trattamento non invasivo della cataratta, ma anche come sistema di veicolazione di farmaci per altre malattie che colpiscono la parte anteriore dell’occhio. Pensate, ad esempio, all’occhio secco o al glaucoma.
Il fatto che queste nanoparticelle proteggano i mitocondri potrebbe anche aprire la strada a trattamenti per altre patologie oculari legate a disfunzioni mitocondriali.

C’è ancora molta strada da fare, ovviamente. Dobbiamo capire ancora meglio come i peptidi influenzano la permeabilità corneale e ottimizzare ulteriormente il sistema. Ma i risultati ottenuti finora sono una solida base di partenza e ci danno una grande speranza. Immaginate un futuro in cui un semplice collirio possa prevenire o rallentare una malattia invalidante come la cataratta. Non sarebbe fantastico? Noi continuiamo a lavorarci, con passione e un pizzico di quella “magia” che solo la scienza sa regalare!

Fonte: Springer