Mutazione KIT e LMA: Perché Venetoclax/HMA Potrebbe Non Bastare?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che sta scuotendo il mondo dell’ematologia, in particolare quello della Leucemia Mieloide Acuta (LMA). Sapete, negli ultimi anni c’è stata una vera rivoluzione nel trattamento di questa malattia, soprattutto per i pazienti più anziani o non idonei alla chemioterapia intensiva. La combinazione di due farmaci, venetoclax (VEN) e agenti ipometilanti (HMA), è emersa come un nuovo standard, con tassi di remissione che sfiorano il 70%. Una notizia fantastica, vero?

Beh, sì, ma come spesso accade nella ricerca medica, le cose non sono mai così semplici. Ci siamo accorti che non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo a questa terapia combinata. E la domanda che ci siamo posti è: perché? Quali fattori determinano il successo o l’insuccesso di VEN/HMA?

Il Nodo Cruciale: La Mutazione del Gene KIT

Negli ultimi tempi, la ricerca si è concentrata molto sulle caratteristiche genetiche della LMA. Abbiamo visto che alcune mutazioni, come quelle nei geni IDH1/2 o NPM1, sembrano predire una risposta migliore a VEN/HMA. Altre, invece, come quelle in TP53 o FLT3-ITD, sono associate a prognosi peggiori. Ma c’era un “attore” genetico il cui ruolo in questo specifico contesto terapeutico non era ancora stato chiarito: la mutazione del gene KIT.

Questa mutazione si trova in circa il 4-6% delle LMA di nuova diagnosi negli adulti e in una percentuale molto più alta (20-40%) in un sottotipo specifico chiamato LMA con “core binding factor” (CBF-AML). Storicamente, sapevamo che la mutazione KIT non era un buon segno per i pazienti con CBF-AML trattati con chemioterapia intensiva. Ma cosa succede con la nuova terapia VEN/HMA? Nessuno lo aveva ancora studiato a fondo.

Complice, in un certo senso, la pandemia di COVID-19 in Cina, molti pazienti “fit”, che normalmente avrebbero ricevuto la chemio intensiva, hanno optato per il regime VEN/HMA per ridurre i rischi. Questo ci ha permesso di raccogliere dati su un numero più ampio di pazienti con mutazione KIT trattati con questa nuova combinazione. E così, abbiamo deciso di vederci chiaro.

Lo Studio: Confronto tra Gruppi di Pazienti

Abbiamo condotto uno studio retrospettivo, analizzando i dati di pazienti adulti con LMA di nuova diagnosi tra il 2020 e il 2023, provenienti da due importanti ospedali cinesi. Abbiamo diviso i pazienti in tre gruppi:

• Coorte A: 16 pazienti con mutazione KIT trattati con VEN/HMA.
• Coorte B: 141 pazienti senza mutazione KIT (wild-type) trattati con VEN/HMA.
• Coorte C: 69 pazienti con mutazione KIT trattati con chemioterapia intensiva (IC).

Il nostro obiettivo era confrontare l’efficacia terapeutica tra questi gruppi e capire se la mutazione KIT influenzasse davvero la risposta a VEN/HMA.

Risultati Sorprendenti (e Preoccupanti) per VEN/HMA nei Pazienti KIT-Mutati

E qui arrivano i risultati, e devo dire che sono stati piuttosto netti. Confrontando la Coorte A (KIT-mutati con VEN/HMA) con la Coorte B (KIT-wild-type con VEN/HMA), abbiamo osservato differenze significative:

• Tasso di Risposta Globale (ORR): Drammaticamente più basso nella Coorte A (18.8%) rispetto alla Coorte B (72.3%). Un divario enorme!
• Negatività della Malattia Residua Minima (MRD): Anche qui, un risultato molto inferiore per i pazienti KIT-mutati (18.8% contro 68.1%). Raggiungere la MRD negativa è fondamentale per una remissione profonda e duratura.
• Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS): La durata mediana della EFS è stata significativamente più breve per i pazienti con mutazione KIT (1.9 mesi contro 7.8 mesi). Questo significa che la malattia tendeva a progredire o a ripresentarsi molto più rapidamente.

Curiosamente, non abbiamo trovato una differenza significativa nella sopravvivenza globale (OS) tra i due gruppi. Questo potrebbe essere dovuto a vari fattori, incluse le terapie successive ricevute dai pazienti.

Per essere sicuri che questi risultati non fossero influenzati da altre differenze tra i gruppi (come la maggior presenza di CBF-AML nei pazienti KIT-mutati), abbiamo usato una tecnica statistica chiamata Propensity Score Matching (PSM) per rendere i gruppi più comparabili. Anche dopo questo aggiustamento, i risultati sono rimasti gli stessi: la mutazione KIT è associata a una risposta peggiore e a una EFS più breve con la terapia VEN/HMA.

VEN/HMA vs. Chemioterapia Intensiva: La Sfida per i Pazienti KIT-Mutati

A questo punto, la domanda sorge spontanea: se VEN/HMA non funziona bene nei pazienti LMA con mutazione KIT, cosa dovrebbero fare? Abbiamo confrontato la Coorte A (KIT-mutati con VEN/HMA) con la Coorte C (KIT-mutati con chemio intensiva – IC).

I risultati? Ancora una volta, molto chiari:

• La chemioterapia intensiva (IC) ha mostrato un ORR significativamente superiore (78.3%) rispetto a VEN/HMA (18.8%).
• Anche i tassi di MRD negativa erano nettamente più alti con l’IC (75.4% contro 18.8%).
• La EFS mediana è stata decisamente più lunga nel gruppo IC (12.2 mesi) rispetto al gruppo VEN/HMA (1.9 mesi).

Anche in questo caso, non c’era differenza significativa nella sopravvivenza globale (OS). Abbiamo nuovamente utilizzato il PSM per tenere conto delle differenze di età tra i gruppi (i pazienti che ricevono IC sono generalmente più giovani), e i risultati hanno confermato la superiorità dell’IC in termini di risposta e EFS per i pazienti con mutazione KIT.

La Mutazione KIT: Un Predittore Indipendente di Scarsa Risposta

Per confermare ulteriormente l’impatto della mutazione KIT, abbiamo condotto analisi multivariate. Queste analisi statistiche complesse ci permettono di isolare l’effetto di un singolo fattore tenendo conto di tutte le altre variabili (età, tipo di LMA, altre mutazioni, ecc.). Ebbene, l’analisi ha confermato che la mutazione KIT è un predittore indipendente di una minore probabilità di risposta (ORR) e di una EFS più breve nei pazienti LMA trattati con VEN/HMA.

Abbiamo anche confermato che altri fattori noti, come il sottotipo FAB-M5, il rischio ELN intermedio/avverso e le mutazioni TP53 e FLT3-ITD/TKD, sono associati a una prognosi peggiore con VEN/HMA, in linea con la letteratura esistente.

Perché la Mutazione KIT Causa Resistenza a Venetoclax?

Questa è la domanda da un milione di dollari. Perché proprio questa mutazione rende le cellule leucemiche meno sensibili a venetoclax? Sappiamo che venetoclax agisce bloccando una proteina chiamata BCL-2, che aiuta le cellule tumorali a sopravvivere. La resistenza a venetoclax può svilupparsi attraverso vari meccanismi, come:

• Aumento di altre proteine anti-apoptotiche della famiglia BCL-2 (come MCL-1 o BCL-XL).
• Mutazioni acquisite nel gene BCL-2 stesso.
• Alterazioni metaboliche nelle cellule tumorali.
• Attivazione di vie di segnalazione che promuovono la sopravvivenza, come la via RAS/MAPK, che può aumentare i livelli di MCL-1.

Il recettore KIT, quando mutato, è costitutivamente attivo e invia segnali continui alle cellule attraverso diverse vie (PI3K/AKT, JAK/STAT, MAPK/ERK). È plausibile che queste vie di segnalazione attivate dalla mutazione KIT interferiscano con l’azione di venetoclax, magari proprio aumentando l’espressione di MCL-1 o altre proteine “salvavita” per le cellule leucemiche. Tuttavia, servono ulteriori studi specifici, anche in laboratorio, per confermare questi meccanismi molecolari.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. Essendo retrospettivo, c’è il rischio di bias nella selezione dei pazienti. La dimensione del campione, soprattutto per il gruppo A, non era enorme. Inoltre, non abbiamo potuto analizzare l’impatto di sottotipi specifici di mutazioni KIT o la presenza di altre co-mutazioni in modo dettagliato.

Tuttavia, credo che questo sia il primo studio a dimostrare chiaramente l’impatto negativo della mutazione KIT sull’efficacia della terapia VEN/HMA nella LMA.

Cosa Significa Tutto Questo per i Pazienti?

In sintesi, i nostri risultati suggeriscono fortemente che la presenza di una mutazione KIT è associata a una scarsa risposta e a una sopravvivenza libera da eventi più breve nei pazienti con LMA trattati con la combinazione venetoclax/HMA. Questo ha implicazioni cliniche importanti:

1. Stratificazione del Rischio: Lo stato mutazionale di KIT dovrebbe essere considerato un fattore importante nella valutazione del rischio dei pazienti candidati a VEN/HMA.
2. Selezione del Trattamento: Per i pazienti con mutazione KIT, specialmente se idonei, la chemioterapia intensiva potrebbe offrire risultati migliori in termini di risposta e controllo della malattia a breve-medio termine rispetto a VEN/HMA. Ovviamente, la decisione finale deve sempre tenere conto delle condizioni generali del paziente, dell’età e delle comorbidità.

Servono studi prospettici più ampi per confermare questi risultati e per esplorare strategie terapeutiche in grado di superare questa resistenza nei pazienti LMA con mutazione KIT. Ma per ora, abbiamo un’informazione in più, cruciale, per personalizzare sempre meglio le cure contro questa difficile malattia.

Fonte: Springer