MUC1-C: La Chiave Nascosta per Sconfiggere la Resistenza nel Cancro al Seno HR+/HER2-?

Ragazzi, parliamoci chiaro: il cancro al seno di tipo HR+/HER2- (cioè positivo ai recettori ormonali ma negativo per HER2) è la forma più comune di questa malattia, rappresentando circa il 70% dei casi. Per anni, le nostre armi principali sono state la terapia endocrina (ET), che blocca l’azione degli estrogeni, e più di recente gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6), che frenano la proliferazione cellulare. Queste terapie hanno migliorato tantissimo le prospettive, sia in fase adiuvante (dopo l’intervento) che nelle forme metastatiche.

Il Muro della Resistenza

Purtroppo, c’è un “ma” grosso come una casa: la resistenza. Prima o poi, in molti casi, il tumore impara a fregarsene di queste terapie. A volte succede a causa di mutazioni specifiche, come quelle nel gene ESR1 (che codifica per il recettore degli estrogeni alfa, ER), che rendono il recettore attivo anche senza estrogeni. Altre volte, la resistenza agli inibitori CDK4/6 emerge attraverso meccanismi diversi, come problemi alla proteina RB, aumento di CDK6 o l’attivazione di altre vie di segnalazione. Il vero problema? Finora non avevamo identificato un meccanismo comune che legasse la resistenza a *entrambe* le classi di farmaci. E senza un bersaglio comune, sviluppare nuove strategie diventa un’impresa ardua.

Spunta un Protagonista Inatteso: MUC1-C

Ed è qui che entra in gioco una proteina che conosciamo da tempo, ma forse non abbastanza a fondo in questo contesto: MUC1-C. Il gene MUC1 è noto per essere sovraespresso nei tumori al seno, specialmente in quelli HR+. MUC1-C è una subunità di questa proteina che, in condizioni normali, aiuta a proteggere le nostre cellule epiteliali. Ma nel cancro, sembra cambiare ruolo e diventare un “cattivo”, promuovendo infiammazione, proliferazione e progressione tumorale. Già sapevamo che MUC1-C interagisce direttamente con il recettore ER, ma il significato funzionale di questa interazione, soprattutto nella resistenza, era poco chiaro.

La Scoperta: MUC1-C come Regista della Resistenza

Le nostre ricerche recenti hanno portato a una scoperta che potrebbe cambiare le carte in tavola. Abbiamo visto che MUC1-C non è solo presente, ma è fondamentale per l’attività del recettore ER in queste cellule tumorali. Come? Regolando due “assistenti” cruciali dell’ER: i coattivatori SRC-3 e MED1. Questi coattivatori sono essenziali perché l’ER possa accendere i geni che guidano la crescita tumorale. E indovinate un po’? Abbiamo scoperto che MUC1-C è necessaria per mantenere alti i livelli di SRC-3 e MED1!

Ma come fa MUC1-C a orchestrare tutto questo?

Scavando più a fondo, abbiamo capito che MUC1-C agisce influenzando altre proteine:

• Per SRC-3: MUC1-C regola l’espressione di una chinasi chiamata MK2, che a sua volta stabilizza SRC-3 impedendone la degradazione. Meno MUC1-C, meno MK2, meno SRC-3 funzionante.
• Per MED1: MUC1-C controlla l’attivazione di un’altra chinasi, la CDK7, che fosforila (cioè “accende”) MED1, rendendola stabile e attiva. Meno MUC1-C, meno CDK7 attiva, meno MED1 funzionante.

In pratica, MUC1-C tiene in piedi l’impalcatura che permette all’ER di funzionare, anche quando le cellule diventano resistenti.

Un Punto Debole Comune per Nemici Diversi

La cosa davvero eccitante è che questa dipendenza da MUC1-C vale sia per le cellule con le mutazioni ESR1 (come Y537S e D538G) che le rendono resistenti alla terapia endocrina, sia per le cellule che abbiamo reso resistenti in laboratorio all’inibitore CDK4/6 abemaciclib. In entrambi i casi, bloccando MUC1-C (sia geneticamente che con un inibitore sperimentale chiamato GO-203), abbiamo visto crollare i livelli di ER, SRC-3, MED1 e, cosa più importante, abbiamo visto le cellule tumorali smettere di crescere e perdere la loro capacità di sopravvivere e “autorinnovarsi” (una caratteristica legata alle pericolose cellule staminali tumorali). Sembra proprio che MUC1-C sia un effettore comune della resistenza a entrambe le terapie!

L’Arma Segreta: un ADC contro MUC1-C

Se MUC1-C è così cruciale per le cellule resistenti, perché non colpirla direttamente? Abbiamo sviluppato un’arma mirata: un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) anti-MUC1-C. Funziona così: un anticorpo (chiamato 3D1) riconosce specificamente la parte esterna di MUC1-C sulla superficie delle cellule tumorali. A questo anticorpo è attaccata una molecola tossica (MMAE) tramite un legame che si spezza solo dentro la cellula. In pratica, è come un missile guidato che consegna il suo carico letale solo alle cellule che espongono MUC1-C.

I risultati sono stati sbalorditivi:

• L’ADC ha ucciso efficacemente le cellule HR+/HER2- resistenti sia alla ET (con mutazioni ESR1) sia agli inibitori CDK4/6.
• Ha bloccato potentemente la capacità di formare “tumorosfere”, un test che misura l’attività delle cellule staminali tumorali.
• Ha indotto regressioni complete e durature di tumori ZR-75-1 (un modello HR+/HER2-) in topi, senza tossicità significativa.
• Ha soppresso la crescita di un tumore derivato direttamente da una paziente (PDX) con cancro HR+/HER2- refrattario a molteplici linee di terapia.

Dalla Provetta alla Clinica: MUC1-C nei Pazienti

Tutto molto bello in laboratorio, ma nei pazienti? Abbiamo analizzato campioni di tumori HR+/HER2- resistenti alle terapie. I risultati confermano il quadro: MUC1-C è espressa, spesso a livelli alti (2+ o 3+), in oltre il 90% di questi tumori difficili, compresi quelli con mutazioni ESR1 e quelli refrattari agli inibitori CDK4/6. Anzi, in alcuni casi abbiamo visto i livelli di MUC1-C aumentare proprio dopo che il tumore era diventato resistente! Inoltre, analizzando dati pubblici (TCGA), abbiamo visto che alti livelli di MUC1 sono associati a una prognosi peggiore (minor tempo senza progressione) nei pazienti con tumori Luminal B (spesso HR+) trattati.

Cosa ci riserva il futuro?

Questi risultati sono davvero promettenti. Identificare MUC1-C come un nodo cruciale comune alla resistenza sia alla terapia endocrina che agli inibitori CDK4/6 nel cancro al seno HR+/HER2- apre una nuova strada terapeutica. L’efficacia del nostro ADC anti-MUC1-C nei modelli preclinici, inclusi quelli derivati da pazienti e resistenti a tutto, è un segnale fortissimo. Dimostra che colpire MUC1-C potrebbe essere una strategia vincente per quei pazienti che oggi hanno esaurito le opzioni standard.

Ovviamente, la strada verso la clinica è ancora lunga, ma questi dati sono così incoraggianti che l’ADC anti-MUC1-C è ora in fase di sviluppo preclinico avanzato con il supporto del programma NCI NExT negli Stati Uniti, proprio per portarlo, speriamo presto, ai pazienti con cancro al seno HR+/HER2- refrattario. Incrociamo le dita!

Fonte: Springer