MTHFD2: La Chiave Nascosta della Resistenza al Pemetrexed nel Tumore al Polmone?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante che sta emergendo nel campo della ricerca sul cancro al polmone, una malattia che, purtroppo, miete ancora troppe vittime in tutto il mondo. In particolare, ci concentreremo sull’adenocarcinoma polmonare (LUAD), il tipo più comune di cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC).

Sappiamo che alcuni pazienti hanno alterazioni genetiche specifiche (come mutazioni in EGFR, ALK, ROS1) che possiamo colpire con terapie mirate o immunoterapia. Ma cosa succede quando queste alterazioni non ci sono, o quando le terapie standard, come la chemioterapia, smettono di funzionare? La chemoresistenza è un osso duro, un problema enorme che spesso porta alla progressione della malattia. Ecco perché è fondamentale capire cosa la scatena a livello molecolare e trovare nuovi modi per prevederla e aggirarla.

Entra in Scena MTHFD2: Un Attore Inaspettato?

Qui entra in gioco un gene, o meglio, una proteina chiamata MTHFD2 (Methylene Tetrahydrofolate Dehydrogenase 2). Forse il nome non vi dice molto, ma pensatela come un ingranaggio cruciale nel motore metabolico delle cellule, in particolare nel metabolismo “a un carbonio”, fondamentale per la crescita e la proliferazione cellulare. La cosa interessante? MTHFD2 è super attiva nelle cellule tumorali, mentre è quasi assente nei tessuti adulti normali. Già questo ci fa drizzare le antenne, vero?

Studi precedenti, inclusi alcuni a cui ho avuto modo di avvicinarmi, avevano già suggerito che alti livelli di MTHFD2 nel NSCLC fossero legati a una prognosi peggiore. Sembra che questa proteina dia una marcia in più al tumore, favorendo la proliferazione, la sopravvivenza delle cellule cancerose e persino la resistenza ai farmaci. Ma il suo ruolo specifico nella resistenza a un farmaco chiave come il pemetrexed, specialmente nei pazienti con adenocarcinoma polmonare senza mutazioni del gene EGFR (definiti EGFR wild type o wt), era ancora un mistero. Ed è proprio qui che si concentra la ricerca più recente.

MTHFD2 e Prognosi: Un Legame Forte nell’Adenocarcinoma EGFR Wild Type

Immaginate di poter “fotografare” la presenza di MTHFD2 nei tessuti tumorali. È quello che si fa con una tecnica chiamata immunoistochimica (IHC). Analizzando campioni di 79 pazienti con adenocarcinoma polmonare, è emerso chiaramente che MTHFD2 è molto più espressa nei tessuti tumorali rispetto a quelli sani adiacenti.

Ma la vera sorpresa è arrivata quando si sono confrontati i pazienti in base allo stato del gene EGFR:

• Nei pazienti con tumore EGFR wild type (senza mutazioni), un’alta espressione di MTHFD2 era associata a una sopravvivenza globale (OS) significativamente più breve (mediana di 16 mesi contro 32 mesi per chi aveva bassi livelli di MTHFD2). Un dato davvero impattante!
• Invece, nei pazienti con tumore EGFR mutato, l’espressione di MTHFD2 non sembrava influenzare la prognosi in modo significativo.

Inoltre, oltre il 60% dei pazienti EGFR wt mostrava alti livelli di MTHFD2, contro meno del 20% dei pazienti EGFR mutati. Questo suggerisce che MTHFD2 giochi un ruolo particolarmente importante proprio in quel sottogruppo di pazienti che non beneficiano delle terapie anti-EGFR.

MTHFD2 Accelera la Crescita Tumorale (Almeno in Laboratorio)

Per capire meglio cosa fa MTHFD2, siamo passati al laboratorio, usando linee cellulari di adenocarcinoma polmonare, sia EGFR wt che mutate. Abbiamo visto che MTHFD2 era presente in tutte, ma particolarmente abbondante in una linea EGFR wt (HCC44) e in una linea EGFR mutata (HCC827).

Cosa succede se “spegniamo” il gene MTHFD2 in queste cellule usando una tecnica chiamata silenziamento genico (siRNA)? La risposta è stata netta: la crescita cellulare rallentava drasticamente, soprattutto nella linea HCC44, quella con i livelli più alti di MTHFD2 e EGFR wt. Questo conferma che MTHFD2 è un vero e proprio “carburante” per la proliferazione di queste cellule tumorali.

Il Nocciolo della Questione: MTHFD2 e la Resistenza al Pemetrexed

Il pemetrexed è un farmaco chemioterapico molto usato nell’adenocarcinoma polmonare. Agisce interferendo con il metabolismo dei folati, essenziale per la sintesi del DNA. Ma, come dicevamo, la resistenza è un problema.

Abbiamo testato la sensibilità di diverse linee cellulari al pemetrexed. La linea H1993 (EGFR wt, ma con livelli più bassi di MTHFD2 rispetto a HCC44) era piuttosto sensibile al farmaco. Al contrario, le linee HCC44 (EGFR wt, alta MTHFD2) e HCC827 (EGFR mutata, alta MTHFD2) erano estremamente resistenti: serviva una dose di farmaco circa 1500 volte maggiore per ottenere lo stesso effetto inibitorio!

E qui arriva il bello: se nella linea HCC44 (resistente e con alta MTHFD2) andavamo a “spegnere” MTHFD2, la cellula ridiventava più sensibile al pemetrexed! Questo è un indizio fortissimo: MTHFD2 sembra proprio contribuire attivamente alla resistenza a questo farmaco, specialmente nelle cellule EGFR wild type.

Come Funziona? Uno Sguardo ai Meccanismi Molecolari

Ok, MTHFD2 promuove crescita e resistenza. Ma come? La ricerca sta iniziando a svelare i meccanismi.
Spegnere MTHFD2 nelle cellule HCC44 non sembrava indurre direttamente la morte cellulare programmata (apoptosi), ma causava un blocco del ciclo cellulare (in fase G0/G1 e S), come indicato dai cambiamenti in proteine specifiche come Ciclina B1 e FoxM1. Questo spiega in parte il rallentamento della crescita.

Ma per la resistenza al pemetrexed, gli indizi puntano verso altre vie di segnalazione cellulare, in particolare quelle che coinvolgono le proteine ERK e p38MAPK. Sembra che MTHFD2 possa influenzare queste vie:

• Nelle cellule HCC44 (resistenti, alta MTHFD2), i livelli di ERK “attiva” (fosforilata) erano alti. L’attivazione di ERK è spesso associata alla resistenza ai farmaci.
• Spegnere MTHFD2 in queste cellule portava a una (moderata) riduzione dell’ERK attiva e, curiosamente, a un’attivazione della via di p38MAPK e all’accumulo di marcatori di autofagia (un processo di “auto-digestione” cellulare che può avere ruoli complessi nel cancro).

L’interazione tra MTHFD2, ERK, p38MAPK e autofagia nel contesto della resistenza al pemetrexed è un puzzle complesso che richiederà ulteriori studi per essere compreso appieno. Potrebbe essere che MTHFD2, mantenendo alta l’attività di ERK e bassa quella di p38MAPK, crei uno scudo protettivo contro il farmaco.

Implicazioni Future: MTHFD2 come Biomarcatore e Bersaglio Terapeutico?

Tutto questo cosa significa per i pazienti? I risultati sono promettenti. MTHFD2 sta emergendo come un potenziale biomarcatore: misurare i suoi livelli nei tumori EGFR wild type potrebbe aiutare a prevedere quali pazienti risponderanno meno al pemetrexed e avranno una prognosi peggiore. Questo potrebbe guidare scelte terapeutiche più personalizzate.

Ancora più eccitante è la prospettiva di usare MTHFD2 come bersaglio terapeutico. Se MTHFD2 è così importante per la crescita e la resistenza, bloccarla potrebbe essere una strategia efficace. Esistono già inibitori di MTHFD2 in fase di sviluppo e alcuni studi preclinici (e persino trial clinici iniziali per altri tumori) hanno mostrato risultati incoraggianti, specialmente in combinazione con altri farmaci. L’idea di combinare un inibitore di MTHFD2 con il pemetrexed nei pazienti EGFR wt con alta espressione di MTHFD2 è particolarmente allettante.

Infine, un’osservazione interessante: le cellule con alta MTHFD2 (HCC44) mostravano anche livelli più alti di PD-L1, una molecola coinvolta nell’evasione immunitaria. Questo apre un’ulteriore porta: MTHFD2 potrebbe influenzare anche la risposta all’immunoterapia? Altro cibo per la ricerca futura!

Certo, la Strada è Ancora Lunga…

Come in ogni ricerca, ci sono dei limiti. Lo studio sui pazienti aveva una dimensione relativamente contenuta e l’esplorazione dei meccanismi molecolari è ancora all’inizio. Serviranno studi più ampi e approfonditi per confermare questi risultati e capire esattamente come MTHFD2 orchestra la resistenza.

In Conclusione

Quello che possiamo dire oggi è che MTHFD2 non è più solo un oscuro enzima metabolico. Nel contesto dell’adenocarcinoma polmonare EGFR wild type, sembra essere un attore chiave, legato a una prognosi sfavorevole, a una maggiore proliferazione cellulare e, soprattutto, alla resistenza verso un farmaco importante come il pemetrexed. Identificarlo come potenziale biomarcatore e bersaglio apre nuove, speranzose strade per migliorare la gestione di questa difficile malattia. Continueremo a seguire da vicino gli sviluppi!

Fonte: Springer