MOSPD2: La Proteina ‘Vigile’ che Ferma i Monociti e Potrebbe Rivoluzionare le Cure per l’Infiammazione Cronica

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta scientifica che mi ha davvero affascinato e che potrebbe aprire scenari completamente nuovi nel trattamento di malattie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla o le malattie infiammatorie intestinali. Parliamo di cellule immunitarie, di come si muovono nel nostro corpo e di una proteina un po’ misteriosa che sembra fare da “vigile urbano” per una categoria specifica di queste cellule: i monociti.

I Monociti: Amici o Nemici?

I monociti fanno parte del nostro sistema immunitario innato, la prima linea di difesa. Sono cellule fondamentali, ma quando c’è un’infiammazione cronica, la loro continua migrazione verso i tessuti infiammati può diventare un problema, alimentando il fuoco dell’infiammazione invece di spegnerlo. Immaginateli come dei pompieri che, arrivando in massa e senza controllo, finiscono per creare più danni che benefici.

Per spostarsi dal sangue ai tessuti, questi monociti devono compiere un viaggio complesso: interagire con le pareti dei vasi sanguigni (l’endotelio) e poi farsi strada attraverso la matrice extracellulare (ECM), una sorta de “impalcatura” che tiene insieme i tessuti. Come fanno? Usano delle molecole sulla loro superficie chiamate integrine.

Le Integrine: Le “Mani” dei Monociti

Le integrine sono come delle mani molecolari che permettono alle cellule di “afferrare” altre cellule o componenti della matrice. Funzionano un po’ come il velcro: possono passare da uno stato “inattivo” (mano chiusa, non appiccicosa) a uno stato “attivo” (mano aperta, pronta ad aggrapparsi). Questo passaggio è fondamentale: serve la giusta dose di “appiccicosità” per aderire dove serve, ma anche la capacità di “staccarsi” per poter continuare a muoversi. Se la cellula resta troppo appiccicata, non migra più.

Ed è qui che entra in gioco la nostra protagonista: la proteina MOSPD2 (Motile Sperm Domain-Containing Protein 2).

MOSPD2: Il Regolatore Inaspettato

Abbiamo scoperto (o meglio, la comunità scientifica ha scoperto, e io ve lo racconto!) che MOSPD2 è una proteina presente sulla superficie proprio dei monociti e dei neutrofili (altre cellule immunitarie). Studi precedenti avevano già suggerito che fosse essenziale per la migrazione di queste cellule e avesse un ruolo chiave nell’infiammazione. Ad esempio, in modelli animali di sclerosi multipla, bloccare MOSPD2 proteggeva dalla malattia limitando l’arrivo dei monociti nel sistema nervoso centrale. Ma *come* faceva esattamente?

La ricerca si è concentrata proprio su questo: MOSPD2 regola forse l’attivazione delle integrine? Per capirlo, sono stati fatti esperimenti interessanti. Utilizzando una linea cellulare di monociti (le THP-1), i ricercatori hanno “silenziato” il gene MOSPD2 usando la tecnologia CRISPR-CAS9.

Il risultato? Sorprendente! Ci si poteva aspettare che senza una proteina importante per la migrazione, le cellule si muovessero meno. E infatti, la loro capacità di migrare diminuiva drasticamente (oltre il 75% in meno!). Ma la cosa più curiosa è che la loro capacità di aderire a varie molecole della matrice extracellulare (come il collagene) aumentava significativamente, fino al doppio! Era come se, togliendo il “vigile” MOSPD2, i monociti si “incollassero” al primo appiglio trovato.

L’Anticorpo IW-601: Un’Arma Terapeutica?

Per confermare che questo effetto fosse dovuto proprio alla MOSPD2 sulla superficie cellulare (e non a qualche sua funzione interna), è stato sviluppato un anticorpo monoclonale umanizzato specifico contro MOSPD2, chiamato IW-601. Trattando monociti umani primari (presi da donatori sani) con questo anticorpo, si è ottenuto lo stesso risultato: la migrazione veniva inibita in modo dose-dipendente, mentre l’adesione a varie molecole della matrice e a molecole di adesione come ICAM-1 e VCAM-1 (presenti sull’endotelio infiammato) aumentava.

Il Meccanismo Molecolare: MOSPD2 e l’Integrina αLβ2

Ma qual è il legame tra MOSPD2 e le integrine? L’attenzione si è focalizzata su una specifica integrina molto studiata nei leucociti: la αLβ2 (nota anche come LFA-1 o CD11a/CD18). Esiste un anticorpo (clone m24) che riconosce specificamente la forma “attiva” ad alta affinità di αLβ2.

Ebbene, sia nelle cellule THP-1 senza MOSPD2, sia nelle cellule normali trattate con l’anticorpo IW-601, si è osservato un aumento della αLβ2 nella sua conformazione attiva! Questo effetto era specifico per i monociti e non avveniva nelle cellule T (linfociti), che non esprimono MOSPD2. Era come se MOSPD2 tenesse normalmente l’integrina αLβ2 in uno stato di “bassa affinità”, più “rilassato”, e la sua rimozione o blocco la facesse scattare permanentemente nello stato “iper-attivo”, super adesivo.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato che:

• Il blocco di MOSPD2 attivava anche vie di segnalazione intracellulare associate all’adesione mediata da integrine (come FAK, AKT, ERK).
• MOSPD2 si lega fisicamente alla subunità β2 dell’integrina (CD18), ma non ad altre subunità come la β1 (CD29). Questo spiega perché l’effetto è mirato sulle integrine che usano la subunità β2, tipiche dei leucociti.

È interessante notare che silenziare direttamente l’integrina β2 riduce sia la migrazione SIA l’adesione, mentre silenziare MOSPD2 riduce la migrazione MA aumenta l’adesione. Questo suggerisce che MOSPD2 non serve per l’adesione in sé, ma per regolare il ciclo di adesione/distacco necessario per muoversi.

Implicazioni Terapeutiche: Test su Pazienti (Ex Vivo)

Qui arriva la parte davvero entusiasmante. Se bloccare MOSPD2 ferma la migrazione dei monociti “incollandoli”, potrebbe funzionare come terapia per le malattie infiammatorie croniche dove questi monociti fanno danni?

Per verificarlo, i ricercatori hanno isolato monociti dal sangue di pazienti affetti da diverse patologie:

• Sclerosi Multipla (SM), incluse forme recidivanti-remittenti e progressive
• Artrite Reumatoide (AR)
• Artrite Psoriasica (APs)
• Colite Ulcerosa (CU)
• Malattia di Crohn (MC)

Hanno poi testato l’effetto dell’anticorpo IW-601 sulla migrazione di questi monociti in laboratorio (ex vivo). I risultati sono stati notevoli: IW-601 ha inibito profondamente la migrazione dei monociti in tutti i gruppi di pazienti testati, indipendentemente dal tipo di malattia, dalla sua gravità, dal sesso del paziente o dalle terapie che stavano già assumendo (che spesso agiscono su altre cellule immunitarie come i linfociti).

Questa è una prova di concetto molto forte: l’approccio sembra funzionare anche sui monociti “malati” e in contesti terapeutici diversi.

Conferme In Vivo: I Modelli Animali

I risultati positivi non si sono fermati ai test ex vivo. L’efficacia del blocco di MOSPD2 è stata confermata anche in modelli animali:

• Nel modello di artrite indotta da collagene (CIA) nei topi (che mima l’artrite reumatoide), il trattamento con un anticorpo anti-MOSPD2 ha arrestato la progressione della malattia, mostrando addirittura un’efficacia superiore a un farmaco anti-TNF-α (un trattamento standard per l’AR).
• Nel modello di colite indotta da TNBS nei topi (che mima le malattie infiammatorie intestinali), l’anticorpo anti-MOSPD2 ha ridotto la gravità della malattia e i livelli di citochine pro-infiammatorie nel colon.

MOSPD2: Un “Checkpoint dell’Adesione”

Quindi, come possiamo immaginare il ruolo di MOSPD2? I ricercatori propongono un modello affascinante: MOSPD2 agisce come un “checkpoint dell’adesione”.
Normalmente, MOSPD2 è legato alla subunità β2 dell’integrina, mantenendola in uno stato di bassa affinità (bent-closed). Quando la cellula riceve segnali per muoversi, MOSPD2 si stacca temporaneamente, permettendo all’integrina di passare alla forma attiva ad alta affinità (extended-open) per legarsi alla matrice o all’endotelio. Subito dopo, però, MOSPD2 si riattacca, riportando l’integrina allo stato di bassa affinità e permettendo alla cellula di staccarsi e proseguire la migrazione. È un ciclo dinamico di attacca-stacca.

L’anticorpo IW-601 cosa fa? Impedisce a MOSPD2 di interagire correttamente con l’integrina β2 (o forse ne impedisce il riaggancio?). Il risultato è che l’integrina resta bloccata nello stato iper-attivo, ad alta affinità. La cellula si “incolla” e non riesce più a staccarsi per migrare. Il “piede” del monocita resta attaccato al “pavimento”.

Verso Nuove Terapie

Questa scoperta è davvero promettente. Abbiamo identificato un meccanismo nuovo e specifico dei monociti (e forse altri mieloidi) che controlla la loro capacità di migrare nei tessuti infiammati. Bloccare questo meccanismo con un anticorpo come IW-601 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica innovativa per molte malattie infiammatorie croniche, potenzialmente utilizzabile da sola o in combinazione con le terapie esistenti.

La cosa più bella? Non è solo teoria. L’anticorpo IW-601 è attualmente in fase di studio clinico di Fase 1 sull’uomo (first-in-human). Staremo a vedere i risultati, ma la speranza è che questo approccio possa davvero fare la differenza per tanti pazienti. Incrociamo le dita!

Fonte: Springer