Molnupiravir: Efficace e Sicuro nel Mondo Reale? Uno Sguardo Ravvicinato allo Studio Post-Marketing

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio nel mondo della ricerca medica post-pandemia, un territorio affascinante e a volte complesso. Ricordate il Molnupiravir? Quel farmaco antivirale di cui si è parlato tanto come possibile arma contro il COVID-19, soprattutto per i pazienti a rischio? Bene, anche se oggi la sua storia ha preso una piega diversa (è stato ritirato dal mercato europeo dopo che questo studio era già in corso), capire come si è comportato nel “mondo reale” rimane fondamentale. Perché? Perché ogni dato raccolto ci insegna qualcosa, non solo sul COVID-19, ma potenzialmente anche su future infezioni virali.

Quindi, mettiamoci comodi e diamo un’occhiata più da vicino a uno studio prospettico, condotto proprio qui, in Portogallo, che ha seguito da vicino pazienti ad alto rischio trattati con Molnupiravir. L’obiettivo? Valutare la sua efficacia e sicurezza fuori dai confini controllati degli studi clinici iniziali.

Cos’è il Molnupiravir e Come Funziona (in parole semplici)

Prima di tuffarci nei risultati, un piccolo ripasso. Il Molnupiravir non è nato specificamente per il COVID-19; inizialmente era stato studiato per l’influenza. La sua forza sta nel suo meccanismo d’azione: è un analogo ribonucleosidico. Detta così sembra complicato, ma immaginate un “sabotatore” che si infiltra nella catena di montaggio del virus (la sua replicazione dell’RNA). Una volta dentro, il Molnupiravir (trasformato nella sua forma attiva dalla cellula) inizia a introdurre errori nel codice genetico virale. Tanti errori che il virus, alla fine, non riesce più a replicarsi correttamente. Questo processo è chiamato “catastrofe dell’errore virale”. L’idea era che, bloccando la replicazione, si potesse ridurre la gravità della malattia, accelerare la guarigione e diminuire la diffusione del virus.

Lo Studio Portoghese: Metodologia e Pazienti Coinvolti

Questo studio, parte di un progetto più ampio chiamato ESOA-19, è stato condotto in diversi centri ospedalieri e di assistenza primaria tra Porto, Lisbona e le Azzorre. Si tratta di uno studio di coorte prospettico post-marketing, il che significa che i ricercatori hanno seguito nel tempo (per tre mesi) un gruppo di pazienti che avevano già ricevuto la prescrizione di Molnupiravir secondo le linee guida nazionali.

Chi erano questi pazienti?

• Adulti (≥18 anni) con diagnosi di COVID-19 da lieve a moderato.
• Considerati ad alto rischio di sviluppare una forma grave della malattia (per immunodepressione severa o altri fattori di rischio specifici).
• Non idonei a ricevere la terapia antivirale di prima linea (come nirmatrelvir/ritonavir, cioè Paxlovid).
• Avevano iniziato i sintomi da meno di 5 giorni.
• Non necessitavano di nuova ossigenoterapia.

In pratica, si trattava proprio di quel gruppo di pazienti per cui il Molnupiravir era stato pensato come opzione “di seconda scelta”. I dati sono stati raccolti tramite questionari strutturati (con chiamate telefoniche periodiche) e dalle cartelle cliniche elettroniche. Un approccio meticoloso per avere un quadro il più possibile completo.

Efficacia sul Campo: Ha Funzionato Contro Ospedalizzazione e Decessi?

Arriviamo al dunque: l’efficacia. Lo studio ha monitorato i pazienti per 29 giorni dopo l’inizio del trattamento per vedere quanti finivano in ospedale o, purtroppo, non ce la facevano. E qui arriva una notizia decisamente positiva: nessuno dei 12 pazienti arruolati nello studio è stato ospedalizzato o è deceduto per qualsiasi causa entro il 29° giorno. Tutti erano a casa o in strutture assistenziali con esiti favorevoli. Anche al controllo finale dei tre mesi, tutti i pazienti erano vivi e rintracciabili.

Questo risultato, seppur basato su un numero limitato di pazienti (12 in totale), è incoraggiante e sembra allinearsi con l’idea che il farmaco potesse offrire una protezione, specialmente in questa popolazione specifica che non aveva altre opzioni antivirali dirette. Certo, altri studi più ampi (come il MOVe-OUT o il PANORAMIC) hanno mostrato risultati variabili sull’entità della riduzione del rischio, a volte influenzati dallo stato vaccinale dei partecipanti (nello studio MOVe-OUT erano non vaccinati, qui probabilmente molti lo erano) o dalla variante virale circolante. Ma nel contesto specifico di questo studio portoghese, il segnale sull’efficacia appare positivo.

Sicurezza e Tollerabilità: Quali Effetti Collaterali?

Passiamo all’altro piatto della bilancia: la sicurezza. Come ogni farmaco, anche il Molnupiravir può avere effetti collaterali. Nello studio, ben 8 pazienti su 12 (il 67%) hanno riportato almeno un evento avverso (AE). Il primo AE compariva mediamente dopo 5 giorni dall’inizio della terapia.

Focalizzandoci sugli AE considerati possibilmente o probabilmente legati al farmaco, la percentuale scende al 50% (6 pazienti su 12). Quali sono stati i più comuni?

• Nausea (25% dei pazienti totali, 33% di quelli con AE correlati)
• Vertigini (17%)
• Gusto amaro (disgeusia) (17%)
• Mal di testa (17%)

Altri AE riportati, anche se meno frequentemente, includevano vomito (considerato grave in un caso), tosse, dolori muscolari, stipsi, disfagia (difficoltà a deglutire), naso chiuso, stanchezza e dolore allo stomaco. È interessante notare che alcuni di questi (come disfagia, naso chiuso, stanchezza, dolori muscolari) non erano elencati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SmPC), sottolineando l’importanza della sorveglianza post-marketing per identificare segnali potenzialmente nuovi.

La maggior parte degli AE sono stati considerati non gravi e si sono risolti. Tuttavia, alcuni AE, come un caso di nausea, vomito, anemia e disfunzione renale, sono stati classificati come gravi. Alcuni di questi sintomi, come l’anemia e la disfunzione renale, persistevano anche alla fine del periodo di monitoraggio di 3 mesi, anche se è difficile distinguere nettamente l’effetto del farmaco dai sintomi persistenti del COVID stesso o da altre condizioni preesistenti.

Un’osservazione interessante, anche se non statisticamente significativa dato il piccolo campione, è che gli AE correlati al farmaco sembravano essere più comuni nei pazienti più anziani (età mediana 68 anni vs 42) e in quelli sovrappeso. Questo suggerisce che fattori legati all’età e al metabolismo potrebbero influenzare la tollerabilità del farmaco.

Un altro dato positivo riguarda l’aderenza al trattamento: è stata molto alta. Nessun paziente ha interrotto la terapia o ha dimenticato dosi, solo alcuni hanno riportato una certa noncuranza riguardo all’orario di assunzione.

Il Contesto Generale: Il Ritiro dal Mercato e le Prospettive Future

Come accennato, nel febbraio 2023, l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha negato l’autorizzazione all’immissione in commercio per il Molnupiravir, citando dati aggiornati (quelli finali del MOVe-OUT che mostravano una riduzione del rischio del 30% e non del 50% come nell’analisi intermedia) che non dimostravano in modo conclusivo la sua capacità di ridurre il rischio di ospedalizzazione o morte nei pazienti a rischio.

Allora perché continuare a parlare di questo studio? Perché i dati raccolti nel “mondo reale”, anche su farmaci poi ritirati per una specifica indicazione, sono preziosi. Ci aiutano a capire meglio il profilo di sicurezza a lungo termine per i pazienti che lo hanno assunto e potrebbero fornire indizi per un suo potenziale riutilizzo (repurposing) in futuro, magari per altre infezioni virali, come l’influenza per cui era stato originariamente pensato. La farmacovigilanza attiva, come quella dimostrata da questo studio, è cruciale.

In Conclusione: Cosa Ci Dice Questo Studio?

Questo studio portoghese, seppur con i limiti di un piccolo campione, suggerisce che il Molnupiravir, quando usato in pazienti ambulatoriali ad alto rischio di COVID-19 grave e non idonei ad altre terapie antivirali, sembrava essere efficace nel prevenire esiti gravi come ospedalizzazione e morte nei 29 giorni successivi all’inizio del trattamento, e ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, con AE comuni ma per lo più non gravi, anche se eventi seri non sono mancati e alcuni sintomi potrebbero persistere.

Ci ricorda l’importanza fondamentale della ricerca nel mondo reale (Real-World Evidence) e della sorveglianza continua dopo l’approvazione di un farmaco. Anche se il Molnupiravir non è più un’opzione per il COVID-19 in Europa, le lezioni apprese dal suo utilizzo rimangono e contribuiscono al bagaglio di conoscenze mediche che ci aiuterà ad affrontare le sfide sanitarie future.

Fonte: Springer