Il Linguaggio Segreto dei Parassiti: Come Piccole Molecole Svegliano le Nostre Difese Intestinali

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi in un viaggio affascinante, quasi da film di fantascienza, ma che avviene proprio dentro di noi, nel nostro intestino. Parleremo di una battaglia silenziosa, una sorta di “corsa agli armamenti” molecolare tra il nostro corpo e ospiti indesiderati: i parassiti intestinali, in particolare i nematodi.

Il Campo di Battaglia: L’Intestino e i Suoi Guardiani

Immaginate l’intestino non solo come un tubo per digerire il cibo, ma come una frontiera incredibilmente complessa, pattugliata da un esercito di cellule immunitarie e sentinelle specializzate. Tra queste sentinelle, ce ne sono alcune particolarmente intriganti, scoperte relativamente di recente nel loro ruolo anti-parassitario: le cellule a ciuffo (o tuft cells in inglese). Queste cellule, chiamate così per la loro caratteristica “chioma” di microvilli sulla superficie, sono dei veri e propri sensori chimici. Hanno il compito di “assaggiare” l’ambiente intestinale e, se rilevano qualcosa di sospetto, come la presenza di parassiti, suonano l’allarme.

Come lo fanno? Rilasciando molecole segnale, come l’interleuchina-25 (IL-25), che mettono in moto una specifica risposta immunitaria, chiamata di tipo 2, essenziale per combattere ed espellere questi vermi. Pensate che senza le cellule a ciuffo funzionanti, il nostro corpo farebbe molta più fatica a liberarsi di alcuni nematodi, come il famoso modello di laboratorio Nippostrongylus brasiliensis.

Il Mistero: Quali Segnali Riconoscono le Cellule a Ciuffo?

Qui arriva il bello. Sappiamo che le cellule a ciuffo si attivano e si moltiplicano (un processo chiamato iperplasia) durante le infezioni da nematodi. Ma cosa esattamente percepiscono? Quali sono le “parole” molecolari che i parassiti usano, magari involontariamente, e che le nostre cellule a ciuffo intercettano?

Un indizio importante è arrivato studiando un altro tipo di parassita intestinale, il protista Tritrichomonas muris. Si è scoperto che questo organismo produce succinato, un comune intermedio metabolico, e che il succinato può attivare le cellule a ciuffo attraverso un recettore specifico (Sucnr1/GPR91). Somministrando succinato ai topi, si osserva proprio un aumento delle cellule a ciuffo. Interessante, no?

Però, c’è un “ma”. Sebbene anche i nematodi come N. brasiliensis producano succinato, topi privi del recettore per il succinato riescono comunque a liberarsi di questi vermi. Questo suggerisce che il succinato non sia l’unica “parola” nel vocabolario di allarme. Devono esserci altre molecole, altri segnali che le cellule a ciuffo sono in grado di riconoscere. Ed è qui che entra in gioco la nostra ricerca.

La Nostra Indagine: Mettere i Parassiti “Sotto Torchio”

L’idea era semplice ma ambiziosa: identificare le piccole molecole rilasciate da due diversi nematodi intestinali e vedere se qualcuna di queste potesse attivare le cellule a ciuffo. Abbiamo scelto due “protagonisti”:

• Nippostrongylus brasiliensis: il classico verme usato nei laboratori di ricerca sui roditori.
• Haemonchus contortus: un parassita molto più “tosto”, che infesta lo stomaco dei ruminanti (pecore, capre) causando gravi danni economici in tutto il mondo.

Perché due specie diverse? Speravamo di trovare molecole comuni, magari segnali universali di “presenza nemica” che il nostro sistema immunitario ha imparato a riconoscere nel corso dell’evoluzione.

Cosa abbiamo fatto, in pratica? Abbiamo preso i vermi adulti, appena recuperati dai loro ospiti (ratti per N. brasiliensis e pecore per H. contortus, seguendo rigorosi protocolli etici), e li abbiamo messi “in cultura” in laboratorio, in diversi tipi di liquidi (terreni di coltura) privi di siero, per evitare contaminazioni. Abbiamo lasciato che rilasciassero le loro sostanze per un po’ (4 o 24 ore), in condizioni diverse (più o meno ossigeno, diversi terreni).

Poi, abbiamo raccolto questi liquidi “condizionati” e li abbiamo analizzati con una tecnica super sensibile chiamata cromatografia liquida ad interazione idrofila (HILIC) accoppiata alla spettrometria di massa. È come avere una lente d’ingrandimento potentissima che ci permette di separare e identificare le singole molecole presenti, anche in piccolissime quantità.

Le Scoperte: Un Mix di Molecole Note e Sorprese

Analizzando i dati, abbiamo trovato un bel po’ di roba! Entrambi i parassiti rilasciavano un mix di molecole, alcune delle quali erano comuni ad entrambe le specie. Tra queste:

• Acidi carbossilici: come il malato e il già noto succinato.
• Acidi grassi a catena media: in particolare acido decanoico (10 atomi di carbonio) e undecanoico (11 atomi di carbonio). Curiosamente, in H. contortus abbiamo trovato anche versioni “bromurate” di questi acidi grassi (con un atomo di bromo attaccato).
• Purine e derivati: come guanina, xantina e loro forme modificate (ad esempio, metilguanine).
• Composti della fosfocolina: molecole note per essere presenti sulla superficie di molti nematodi.

Abbiamo notato anche differenze: ad esempio, N. brasiliensis sembrava rilasciare più creatina, mentre H. contortus più acidi grassi a catena media come l’undecanoico. Inoltre, abbiamo visto che molte di queste molecole aumentavano nel tempo (tra 4 e 24 ore), suggerendo che fossero prodotte attivamente dai vermi in coltura e non solo “portate” dall’ospite. Anche le condizioni di ossigeno influenzavano il rilascio: in generale, i vermi rilasciavano più metaboliti in condizioni normali di ossigeno (normossia) rispetto a condizioni di scarso ossigeno (ipossia), con l’eccezione notevole del succinato, che è noto per essere prodotto in condizioni anaerobiche.

Il Test della Verità: Le Molecole Funzionano Davvero?

Identificare le molecole è stato solo il primo passo. La domanda cruciale era: qualcuna di queste può davvero stimolare le cellule a ciuffo in vivo, cioè in un organismo vivente?

Per scoprirlo, abbiamo selezionato 19 delle molecole più interessanti e le abbiamo somministrate a dei topi. Per la maggior parte delle molecole solubili in acqua, le abbiamo messe direttamente nell’acqua da bere per 5 giorni, un metodo già usato con successo per il succinato. Per gli acidi grassi (decanico, undecanoico e le loro varianti bromurate), che non si sciolgono bene in acqua, li abbiamo dati per via orale tramite una piccola sonda (gavaggio orale), ogni giorno per 5 giorni.

Dopo il trattamento, abbiamo analizzato l’intestino dei topi, contando specificamente le cellule a ciuffo (marcate con un anticorpo specifico, anti-DCLK1) per vedere se il loro numero era aumentato rispetto ai topi di controllo (che avevano bevuto solo acqua o ricevuto il veicolo senza molecola attiva).

I risultati sono stati illuminanti!

• Come previsto, il succinato ha causato un forte aumento delle cellule a ciuffo. Era il nostro controllo positivo.
• Il malato ha indotto un aumento piccolo ma statisticamente significativo. Forse perché può essere convertito in succinato nel corpo? È un’ipotesi.
• La vera sorpresa: gli acidi grassi a catena media, in particolare l’acido undecanoico (e anche la sua forma bromurata), hanno indotto un aumento delle cellule a ciuffo paragonabile a quello del succinato! Anche l’acido decanoico bromurato ha mostrato un effetto.
• Tutte le altre molecole testate (fosfocolina, derivati della guanina, creatina, piruvato, uridina, ecc.) non hanno avuto alcun effetto significativo sul numero di cellule a ciuffo.

Cosa Significa Tutto Questo?

Questa scoperta è entusiasmante perché ci dice che il sistema di allarme delle cellule a ciuffo è probabilmente più complesso di quanto pensassimo. Non c’è solo il succinato. Anche gli acidi grassi a catena media, rilasciati dai parassiti, possono funzionare da segnale di pericolo.

Questo apre nuove domande:

• Quale recettore usano questi acidi grassi per attivare le cellule a ciuffo? Non è ancora chiaro. Esiste un recettore per acidi grassi a catena media (GPR84), ma di solito si trova su altre cellule immunitarie. Un altro studio ha implicato un recettore olfattivo (Vmn2r26) nell’attivazione delle cellule a ciuffo da parte di un derivato dell’acido undecanoico prodotto da batteri. Sarà lo stesso per i parassiti?
• Perché il corpo ha sviluppato più modi per riconoscere i parassiti? Forse è una strategia di ridondanza: se un segnale non funziona o il parassita impara a nasconderlo, ce n’è un altro. Oppure, segnali diversi potrebbero attivare risposte leggermente diverse o lavorare insieme per una risposta più forte e specifica.

Certo, ci sono delle limitazioni. Somministrare molecole per bocca non ci dice esattamente come agiscono (potrebbero essere modificate lungo il tragitto o influenzare i batteri intestinali, che a loro volta influenzano le cellule a ciuffo). Studi futuri, magari usando organoidi intestinali (mini-intestini coltivati in laboratorio), ci aiuteranno a capire l’azione diretta di queste molecole.

In Conclusione: Un Nuovo Capitolo nella Guerra Intestinale

La nostra ricerca ha aggiunto un nuovo pezzo al puzzle della comunicazione tra parassiti e ospite. Abbiamo identificato una nuova classe di molecole, gli acidi grassi a 10 e 11 atomi di carbonio, come potenziali attivatori delle cellule a ciuffo, le sentinelle del nostro intestino. Questo dimostra che la “guerra chimica” tra noi e i parassiti si combatte anche a livello di piccole molecole e che il nostro sistema immunitario ha evoluto meccanismi sofisticati e forse ridondanti per non farsi cogliere impreparato. La caccia ai segreti molecolari di questa affascinante interazione continua!

Fonte: Springer