Psilocibina: Decifrato il Viaggio nel Corpo Umano (e non solo!) con un Modello PBPK

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di affascinante che sta scuotendo il mondo della ricerca: la psilocibina. Sì, proprio lei, il composto attivo dei famosi “funghi magici” (Psilocybe cubensis). Classificata come sostanza psicoattiva di Classe I, ultimamente sta facendo parlare di sé per un potenziale incredibile: trattare la depressione maggiore resistente alle terapie convenzionali. Ma come funziona esattamente una volta ingerita? Come si distribuisce nel nostro corpo e, soprattutto, come arriva al cervello, il suo bersaglio principale?

Per rispondere a queste domande, ci siamo imbarcati in un’avventura scientifica: lo sviluppo di un modello farmacocinetico su base fisiologica (PBPK). Sembra complicato? Lasciate che ve lo spieghi in modo semplice. Immaginate una mappa super dettagliata che simula come una sostanza viaggia e si trasforma all’interno di un organismo vivente. Ecco, questo è un modello PBPK. Il nostro obiettivo era creare questo modello per la psilocibina e il suo metabolita attivo, la psilocina, non solo negli umani, ma anche nei topi e nei ratti. Perché? Per capire meglio come la psilocina si muove nel corpo e prevedere le sue concentrazioni, specialmente nel cervello.

Dalla Psilocibina alla Psilocina: Una Trasformazione Chiave

Prima di tutto, un dettaglio fondamentale: la psilocibina è in realtà un prodrug. Significa che non è lei direttamente a fare il “lavoro sporco” (o magico, a seconda dei punti di vista!). Una volta ingerita, viene rapidamente trasformata in psilocina. Questa conversione avviene principalmente nell’intestino, nei reni e forse anche nel sangue, grazie a degli enzimi chiamati fosfatasi alcaline e altri enzimi non specifici. Studi sui ratti, e osservazioni su umani e topi, suggeriscono che questa trasformazione è praticamente completa prima che la psilocina entri nella circolazione sistemica. Infatti, spesso la psilocibina non è nemmeno rilevabile nel plasma.

È la psilocina, quindi, la vera protagonista. I suoi effetti psichedelici, come le alterazioni percettive (visive, uditive), la distorsione del tempo e dello spazio, e i cambiamenti emotivi (dall’euforia all’ansia), derivano principalmente dalla sua azione su un recettore specifico nel cervello, il recettore 5-HT2A, nelle prime 6-8 ore. Ma non finisce qui. Sembra che gli effetti antidepressivi, che possono durare sorprendentemente a lungo (da uno a tre mesi!), siano legati a un’interazione più profonda con lo stesso recettore, influenzando la regolazione dell’umore, la cognizione e l’elaborazione sensoriale. La psilocina riduce anche l’attività del “Default Mode Network” (DMN) del cervello, associato al pensiero autoreferenziale e all’ego, contribuendo a quella sensazione di “dissoluzione dell’ego” spesso riportata.

Costruire il Modello PBPK: Un Puzzle Multi-Specie

Capire come prevedere le concentrazioni di psilocina nel plasma e nel cervello è cruciale. Ci aiuta a determinare l’efficacia terapeutica, a valutare la potenziale tossicità e, in definitiva, a ottimizzare i dosaggi per i pazienti. Ecco dove entra in gioco il nostro modello PBPK.

Abbiamo costruito un modello che funziona per topi, ratti e umani, mantenendo una struttura coerente. Immaginatelo come un insieme di “scatole” che rappresentano i principali organi e tessuti: polmoni, cervello, tessuto adiposo, intestino, reni, fegato e altri tessuti raggruppati per velocità di perfusione sanguigna. Ogni “scatola” ha le sue caratteristiche fisiologiche (volume, flusso sanguigno) specifiche per ogni specie. Il modello simula come la psilocina si sposta tra queste scatole dopo diverse vie di somministrazione: orale, endovenosa (IV), intraperitoneale (IP) e sottocutanea (SC).

Per costruire questo “simulatore biologico”, abbiamo raccolto tantissimi dati da studi precedenti pubblicati fino a dicembre 2023. Dati su come le concentrazioni di psilocina variavano nel tempo in topi, ratti e umani dopo aver ricevuto psilocibina o psilocina a dosi diverse e per vie diverse.

Un aspetto interessante è stato il metabolismo. Sappiamo che la psilocina viene “smaltita” principalmente attraverso un processo chiamato glucuronidazione (metabolismo di Fase II), mediato da enzimi specifici (UGT1A9 nel fegato e UGT1A10 nell’intestino). Avevamo dati in vitro (cioè da esperimenti in provetta) su questi enzimi nel fegato e nell’intestino umano, che abbiamo “tradotto” in tassi di metabolismo in vivo (cioè nel corpo reale) usando tecniche di estrapolazione (IVIVE) e poi adattati a topi e ratti usando il cosiddetto scaling allometrico.

Ma c’era un “buco”: il metabolismo nei reni. Sapevamo che avviene (l’enzima UGT1A9 è presente anche lì), ma non avevamo i parametri specifici (Vmax e Km, che descrivono la velocità e l’affinità della reazione metabolica). Qui sono entrati in gioco i dati sui topi. Poiché avevamo misurazioni delle concentrazioni di psilocina nei reni dei topi, abbiamo usato il modello PBPK del topo per “stimare” questi parametri mancanti (VmaxK e KmK). Una volta ottenuti, li abbiamo scalati ai ratti e agli umani. È stato un po’ come risolvere un puzzle usando indizi da specie diverse!

Il Modello alla Prova dei Fatti: Come si Comporta?

Una volta costruito, il modello doveva essere testato. Come? Confrontando le sue previsioni con i dati sperimentali reali che avevamo raccolto. Non si tratta solo di vedere se i numeri tornano con test statistici classici, ma soprattutto di un’ispezione visiva: le curve predette dal modello assomigliano alle curve osservate negli studi reali? Abbiamo usato anche il coefficiente di determinazione (R²) come misura quantitativa dell’accordo.

I risultati? Beh, direi piuttosto incoraggianti!

• Nei topi: Il modello ha catturato ragionevolmente bene l’andamento generale delle concentrazioni nel cervello, nei reni e nel fegato, anche se tendeva a sottostimare un po’ le concentrazioni nei reni e nel cervello nei momenti più tardivi. Gli R² erano generalmente buoni (0.55-0.74), tranne che per il fegato dopo somministrazione IP di psilocibina (R² basso, 0.08).
• Nei ratti: I risultati sono stati un po’ misti a seconda della via di somministrazione. Il modello ha sovrastimato le concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione IP, ma ha funzionato molto bene per la somministrazione SC a diverse dosi. Curiosamente, ha sottostimato significativamente le concentrazioni dopo somministrazione orale di psilocina (qui potrebbe esserci stata un’interazione con l’estratto vegetale usato nello studio originale o imprecisioni nel dosaggio). Gli R² variavano da 0.53 a 0.99.
• Negli umani: Qui il modello ha generalmente predetto bene le concentrazioni plasmatiche di psilocina osservate in ben sette studi diversi, con R² che andavano da 0.32 a 0.99. Abbiamo anche usato il modello per predire le concentrazioni nel cervello (anche se non avevamo dati umani reali per confrontarle). Le previsioni suggeriscono concentrazioni cerebrali circa 2.5 volte superiori a quelle plasmatiche, il che ha senso fisiologico. Un’eccezione interessante è stata la somministrazione IV: per far combaciare i dati, abbiamo dovuto ipotizzare che solo il 40% della psilocibina venisse convertita in psilocina, suggerendo che la conversione nel sangue potrebbe non essere così istantanea e completa come per altre vie.

Cosa Influenza Davvero le Concentrazioni? L’Analisi di Sensibilità

Un modello PBPK ci permette anche di capire quali parametri hanno l’impatto maggiore sulle concentrazioni finali. Abbiamo fatto un’analisi di sensibilità, cambiando un parametro alla volta per vedere quanto influenzava il risultato. Cosa abbiamo scoperto?
Fattori come la biodisponibilità (quanta sostanza effettivamente entra in circolo) e la velocità di assorbimento sono cruciali per le vie non-IV. Anche i coefficienti di partizione (che descrivono come la sostanza si distribuisce tra sangue e tessuti) e le costanti metaboliche (soprattutto nel fegato, intestino e reni) giocano un ruolo importante. Nell’uomo, per la via orale, il coefficiente di partizione dell’intestino e la costante Km del fegato sono risultati particolarmente influenti. Per la via IV, il fattore più critico è risultato essere proprio quel fattore di conversione da psilocibina a psilocina che abbiamo dovuto aggiustare.

Ognuno è Diverso: Simulazioni Monte Carlo

Sappiamo tutti che le persone reagiscono ai farmaci in modo diverso. Come tenerne conto? Con le simulazioni Monte Carlo. In pratica, abbiamo eseguito migliaia di simulazioni del nostro modello PBPK umano, introducendo piccole variazioni casuali nei parametri fisiologici e metabolici per rappresentare la variabilità tra individui (ad esempio, differenze genetiche negli enzimi metabolici come UGT1A9). Abbiamo simulato la somministrazione orale di psilocibina a dosi tra 3 e 30 mg. I risultati? Le concentrazioni plasmatiche osservate negli studi reali cadevano quasi tutte all’interno dell’intervallo predetto (media ± deviazione standard) dalle nostre simulazioni. C’era un’eccezione notevole, un individuo che ha mostrato un picco di concentrazione molto più tardivo rispetto agli altri. Questo evidenzia proprio come il modello possa aiutarci a identificare e, potenzialmente, a capire queste differenze individuali.

Confronti e Prospettive Future

Il nostro non è il primo modello PBPK per psilocibina/psilocina. Un lavoro precedente (Musikaphongsakul et al.) aveva sviluppato un modello simile, ma con alcune differenze chiave. Ad esempio, il loro modello non includeva un compartimento intestinale separato, il che, secondo noi, spiegava perché sottostimava il tempo necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica. Includendo l’intestino e incorporando il metabolismo anche in questo organo e nei reni (oltre al fegato), crediamo di aver migliorato la rappresentazione fisiologica.

Certo, il nostro modello non è perfetto. Abbiamo dovuto fare delle assunzioni, come quella sulla conversione rapida e completa (che abbiamo visto non essere del tutto vera per la via IV umana). Inoltre, non abbiamo incluso il metabolismo di Fase I (quello mediato da enzimi come CYP2D6 e MAO), principalmente perché mancano ancora dati quantitativi affidabili su questi percorsi per la psilocina. Future ricerche potrebbero colmare queste lacune.

Nonostante queste limitazioni, questo modello PBPK rappresenta un passo avanti importante. Ci permette di:

• Estrarre conoscenze tra specie diverse: Capire come i risultati preclinici su topi e ratti possano tradursi negli umani.
• Predire le concentrazioni nel cervello: Un’informazione cruciale che è difficile ottenere direttamente negli studi clinici.
• Informare strategie terapeutiche: Aiutare a definire dosaggi ottimali e regimi di somministrazione.
• Migliorare il design degli studi clinici.

Il prossimo passo? Potremmo espandere questo modello per includere anche gli effetti farmacodinamici (PBPK-PD), cioè collegare le concentrazioni predette agli effetti osservati (sia quelli psichedelici che quelli antidepressivi). Questo sarebbe utilissimo per bilanciare questi due aspetti. Potremmo anche usare il modello per simulare cosa succede in popolazioni specifiche (donne in gravidanza, anziani, bambini) e stabilire linee guida per l’uso terapeutico.

In conclusione, abbiamo sviluppato uno strumento potente che ci aiuta a decifrare il complesso viaggio della psilocibina e della psilocina nel corpo. È un esempio affascinante di come la modellistica computazionale possa supportare la ricerca farmacologica, aprendo nuove strade per comprendere e utilizzare al meglio sostanze promettenti come la psilocibina per la salute mentale. Il viaggio è appena iniziato!

Fonte: Springer