Decifrare il Metabolismo del Cancro: Un Viaggio al Cuore delle Cellule Ribelli tra Catabolismo e Anabolismo

Avete mai pensato a come una cellula tumorale riesca a essere così… versatile? È un po’ come un atleta che deve costantemente bilanciare l’energia spesa (catabolismo) con la costruzione muscolare (anabolismo). Ecco, le cellule cancerose sono maestre in questo gioco, ma con scopi decisamente meno nobili. Capire il loro metabolismo è una delle chiavi per svelare i meccanismi dietro la loro crescita sfrenata, la capacità di creare metastasi e persino di eludere il nostro sistema immunitario. Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante: la modellazione computazionale del metabolismo delle cellule tumorali, concentrandoci sugli assi catabolico e anabolico.

Un Secolo di Indagini: Dall’Effetto Warburg alla Complessità Attuale

Quasi un secolo fa, si osservò che le cellule tumorali tendono a preferire la glicolisi aerobica, un fenomeno noto come effetto Warburg. In pratica, “mangiano” glucosio in modo diverso e apparentemente meno efficiente rispetto alle cellule sane, anche in presenza di ossigeno. Inizialmente si pensava che ciò fosse dovuto a mitocondri difettosi. Tuttavia, negli ultimi vent’anni, abbiamo scoperto che la respirazione mitocondriale, o fosforilazione ossidativa (OXPHOS), gioca un ruolo cruciale nella progressione del tumore e nelle metastasi. Insomma, le cellule tumorali non sono “stupide”; sanno come mescolare e abbinare diverse strategie metaboliche – ossidative o riduttive – e sfruttare vari “ingredienti” come glucosio, acidi grassi e glutammina per soddisfare le loro esigenze energetiche e di costruzione (biosintesi).

Pensate agli acidi grassi: non solo supportano la rapida proliferazione cellulare fornendo mattoni per le membrane, ma possono anche servire come fonte di energia durante stress metabolici come l’ipossia. L’ossidazione degli acidi grassi (FAO) è essenziale, ad esempio, per la progressione del cancro al seno triplo negativo (TNBC), uno dei più aggressivi. E poi c’è la glutammina, un altro nutriente di cui le cellule tumorali sono ghiotte. Alimenta il ciclo dell’acido citrico (TCA), partecipa alla sintesi degli acidi grassi e alla produzione di glutatione (GSH), fondamentale per mantenere l’equilibrio redox. Un vero e proprio jolly metabolico!

Costruire un Modello: Quando la Matematica Incontra la Biologia

Di fronte a questa complessità, come possiamo capirci qualcosa? Qui entra in gioco la modellazione computazionale. Immaginate di costruire una mappa dettagliata di tutte queste vie metaboliche e dei loro regolatori. Nel nostro lavoro, ci siamo concentrati su alcuni “direttori d’orchestra” genetici chiave: AMPK, HIF-1 e MYC, e su come gestiscono i tre ingredienti principali: glucosio, acidi grassi e glutammina.

Inizialmente, avevamo creato modelli più semplici, focalizzati sull’interazione tra AMPK (sensore energetico che promuove l’OXPHOS) e HIF-1 (attivato in carenza di ossigeno, promuove la glicolisi). Avevamo visto che, mentre le cellule normali tendono a due stati metabolici stabili – OXPHOS (stato ‘O’) e glicolisi (stato ‘W’) – le cellule tumorali possono acquisirne uno ibrido, con alta attività sia di AMPK che di HIF-1 (stato ‘W/O’). Questo stato ibrido, caratterizzato da elevata attività del ciclo TCA, FAO e glicolisi, è stato riscontrato, ad esempio, nelle cellule TNBC. Curiosamente, inibire contemporaneamente sia l’OXPHOS che la glicolisi in queste cellule si è rivelata la strategia terapeutica più efficace.

Avevamo anche identificato uno stato “low/low”, con bassa attività di AMPK, HIF-1 e delle principali vie cataboliche, che sembrava rappresentare una sorta di dormienza metabolica, permettendo alle cellule di sopravvivere a stress come i farmaci. Ma sentivamo che mancava qualcosa per avere un quadro completo: i processi anabolici e il ruolo sempre più evidente della glutammina.

Così, abbiamo sviluppato un nuovo modello di rete metabolica che considera esplicitamente sia le modalità cataboliche che anaboliche e include il metabolismo della glutammina. Questo modello più completo ci ha permesso di fare un passo avanti.

I Quattro Volti del Metabolismo Tumorale

Grazie a questo nuovo modello, abbiamo previsto che le cellule tumorali possono assumere quattro principali fenotipi metabolici:

• Uno stato catabolico (‘O’): caratterizzato da vigorosi processi ossidativi.
• Uno stato anabolico (‘W’): con pronunciate attività riduttive, tipico dell’effetto Warburg.
• Uno stato ibrido (‘W/O’): che esibisce sia alta attività catabolica che anabolica. Un vero e proprio “tuttofare” metabolico!
• Uno stato glutammina-dipendente (‘Q’): che si affida principalmente all’ossidazione della glutammina. Questo è l’evoluzione del nostro precedente stato “low/low”.

Per validare queste previsioni, abbiamo sviluppato metriche di punteggio basate sull’espressione genica per quantificare l’attività dei geni e delle vie metaboliche. Analizzando i dati di RNA-seq di campioni tumorali dal The Cancer Genome Atlas (TCGA), abbiamo confermato l’associazione tra geni e vie metaboliche prevista dal modello e la caratterizzazione dei quattro fenotipi. E qui la sorpresa, spesso amara: i campioni di carcinoma che mostravano fenotipi metabolici ibridi (‘W/O’ o ‘Q’) erano frequentemente associati a una prognosi di sopravvivenza peggiore rispetto agli altri.

Il Ruolo Chiave di MYC e della Glutammina

Il nostro modello ha anche messo in luce il ruolo critico dell’oncogene MYC nel metabolismo della glutammina. MYC, spesso sovraespresso nei tumori, non solo aumenta l’assorbimento di glutammina in tutti e quattro gli stati metabolici, ma promuove anche sia la sua ossidazione (per produrre energia) sia il suo utilizzo in processi anabolici (per costruire nuove molecole).

Abbiamo osservato che lo stato ‘W’ (Warburg) è caratterizzato da un’elevata attività glicolitica e un aumento delle attività anaboliche, utilizzando glucosio, acidi grassi e glutammina in modo riduttivo. Lo stato ‘O’ (OXPHOS) mostra alte attività cataboliche (ossidazione di glucosio, acidi grassi e glutammina) e, notevolmente, un’alta sintesi di GSH per bilanciare la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), i “gas di scarico” del metabolismo ossidativo. Lo stato ibrido ‘W/O’ si conferma un campione di versatilità, con livelli intermedi di attività sia cataboliche che anaboliche e il più alto tasso di assorbimento di glucosio. Infine, lo stato ‘Q’, pur mostrando una bassa attività catabolica/anabolica generale rispetto agli altri, si distingue per una spiccata attività di ossidazione della glutammina e un metabolismo riduttivo del glucosio. Questo suggerisce che le cellule in questo stato, precedentemente definite ‘low/low’, non spengono completamente il loro motore metabolico, ma si affidano alla glutammina per sopravvivere, ad esempio, sotto trattamento farmacologico. Colpire il metabolismo della glutammina potrebbe quindi essere una strategia per eliminare queste cellule farmaco-tolleranti.

Analizzando i dati di pazienti con carcinoma epatocellulare (LIHC) e adenocarcinoma polmonare (LUAD), abbiamo visto come i campioni si raggruppassero in questi quattro stati metabolici, ognuno con profili distinti di attività di AMPK, HIF-1 e delle varie vie metaboliche, confermando le previsioni del nostro modello. Ad esempio, nei campioni LIHC, lo stato ‘Q’ era associato alla prognosi peggiore ed era caratterizzato da elevata attività di MYC, alta ossidazione della glutammina e alto metabolismo riduttivo del glucosio. Anche nel melanoma, lo stato ‘Q’ era legato a una sopravvivenza inferiore. Per l’adenocarcinoma del colon-retto e la leucemia, invece, lo stato ibrido ‘W/O’ sembrava essere il più aggressivo.

Implicazioni e Prospettive Future: Un Modello per Agire

Questo modello matematico e le relative metriche di punteggio ci forniscono una piattaforma per quantificare il metabolismo del cancro e studiare come le cellule tumorali adattano il loro metabolismo in risposta a perturbazioni, come i farmaci. L’obiettivo finale? Facilitare lo sviluppo di trattamenti efficaci che mirino alla plasticità metabolica del cancro.

Certo, c’è ancora molta strada da fare. Una limitazione del nostro studio è che MYC è stato trattato come un input della rete. Integrare feedback dettagliati da altri regolatori genici e intermedi metabolici a MYC migliorerebbe ulteriormente la nostra comprensione. Inoltre, potremmo espandere il modello per includere altri processi biologici che consumano ATP o biomassa nelle cellule tumorali, come la migrazione cellulare o la divisione. Pensate alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT), quel processo che permette alle cellule di diventare invasive: come interagisce con il metabolismo? E la dormienza tumorale, quel fenomeno insidioso che mette i pazienti a rischio di recidiva metastatica per tutta la vita? Potrebbe esserci una connessione tra lo stato ‘Q’ e la dormienza.

Un’altra direzione promettente è estendere il modello dal livello intracellulare a quello intercellulare, considerando la competizione per le risorse tra cellule tumorali e cellule immunitarie. Immaginate di poter simulare questa “guerra” per i nutrienti e trovare modi per favorire le nostre difese!

In sintesi, il nostro approccio integrato di modellazione e analisi dei dati offre una visione olistica del metabolismo del cancro. È come avere una mappa più dettagliata di un territorio complesso, che ci permette di identificare nuove vulnerabilità metaboliche e, speriamo, di progettare interventi mirati per colpire le cellule tumorali proprio dove fa più male: nel loro motore metabolico.

Questo viaggio nel cuore del metabolismo tumorale ci dimostra quanto sia dinamica e adattabile la cellula cancerosa. Ma con strumenti come la modellazione computazionale, stiamo imparando a decifrare i suoi trucchi, un passo alla volta, verso terapie sempre più personalizzate ed efficaci.

Fonte: Springer