MIR670HG: L’RNA che “insegna” al fegato a divorare le metastasi!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta davvero affascinante che potrebbe aprire nuove strade nella lotta contro uno dei nemici più subdoli del cancro: le metastasi, in particolare quelle al fegato. Sapete, il fegato è purtroppo un bersaglio preferito per molti tipi di tumore (dal carcinoma epatocellulare al cancro del colon-retto, pancreas e altri ancora) e quando le cellule tumorali arrivano lì, la prognosi spesso peggiora drasticamente.

Per anni ci siamo chiesti: come possiamo fermare questa invasione? Il fegato, però, non è solo una vittima passiva. Ha i suoi “guardiani”, cellule immunitarie specializzate chiamate cellule di Kupffer. Sono i macrofagi residenti del fegato, una sorta di spazzini super efficienti che pattugliano i vasi sanguigni epatici. Il loro compito? Riconoscere e “divorare” (un processo chiamato fagocitosi) intrusi come batteri, detriti cellulari e, sì, anche le cellule tumorali vaganti.

Il problema è che alcune cellule tumorali sono maestre della fuga e riescono a eludere la sorveglianza delle cellule di Kupffer. Capire *come* ci riescono e, soprattutto, *come* potenziare l’azione di questi guardiani è fondamentale. Ed è qui che entra in gioco la nostra scoperta.

Una molecola inaspettata: MIR670HG

Ci siamo imbattuti in una molecola di RNA non codificante (ncRNA) chiamata MIR670 host gene (MIR670HG). Gli ncRNA sono filamenti di RNA che non vengono tradotti in proteine, ma svolgono ruoli regolatori importantissimi nella cellula. Di MIR670HG, in relazione ai tumori, non si sapeva praticamente nulla.

Abbiamo iniziato a studiarla e… sorpresa! Abbiamo scoperto che MIR670HG ha un ruolo potentissimo nel sopprimere le metastasi epatiche. Come? Proprio agendo sulle cellule di Kupffer! Abbiamo visto, sia in esperimenti in vitro che in modelli animali (usando cellule di carcinoma epatocellulare, colon-retto e melanoma), che quando MIR670HG è presente e attivo nelle cellule tumorali, le cellule di Kupffer diventano molto più brave a riconoscerle e fagocitarle. È come se MIR670HG mandasse un segnale alle cellule di Kupffer dicendo: “Ehi, questa è una cellula da eliminare!”.

Il ruolo chiave delle cellule di Kupffer

Per essere sicuri che fossero proprio le cellule di Kupffer le protagoniste di questo effetto anti-metastatico, abbiamo fatto un esperimento cruciale: abbiamo temporaneamente eliminato le cellule di Kupffer nei nostri modelli animali. Risultato? L’effetto protettivo di MIR670HG svaniva. Questo ci ha confermato che l’azione di MIR670HG passa proprio attraverso il potenziamento della fagocitosi da parte di queste sentinelle del fegato.

Ma non ci siamo fermati qui. Volevamo capire il meccanismo molecolare preciso. Come fa MIR670HG a rendere le cellule tumorali più “appetibili” per le cellule di Kupffer?

CD24: Il segnale “Non Mangiarmi” messo a tacere

Abbiamo iniziato a cercare quali segnali sulla superficie delle cellule tumorali venissero modificati da MIR670HG. Esistono segnali “mangiami” (come ERMAP, che avevamo identificato in uno studio precedente) e segnali “non mangiarmi”. Tra questi ultimi, uno dei più noti è CD24. Le cellule tumorali spesso espongono alti livelli di CD24 per “dire” ai macrofagi di lasciarle stare.

Ebbene, abbiamo scoperto che MIR670HG fa esattamente questo: riduce significativamente l’espressione di CD24 sulla superficie delle cellule tumorali! Abbassando questo scudo “non mangiarmi”, MIR670HG rende le cellule tumorali vulnerabili all’attacco delle cellule di Kupffer. Abbiamo confermato che bloccando specificamente CD24 con un anticorpo, o eliminando geneticamente CD24 nelle cellule tumorali, si annullava in gran parte l’effetto pro-metastatico osservato quando MIR670HG era basso. Quindi, CD24 è proprio il mediatore chiave attraverso cui MIR670HG regola la fagocitosi e le metastasi.

Il segreto è nella modifica m6A

Ma la storia si complica (e si fa ancora più interessante!). Gli RNA, come MIR670HG, possono subire delle modifiche chimiche che ne influenzano la funzione. La modifica più comune è la N6-metiladenosina (m6A). È come un’etichetta, un “post-it” molecolare che viene aggiunto all’RNA.

Ci siamo chiesti: questa modifica m6A c’entra qualcosa con la funzione di MIR670HG? La risposta è un sonoro SÌ! Abbiamo identificato un sito specifico su MIR670HG dove avviene la modifica m6A. E, cosa fondamentale, abbiamo visto che se questo sito viene mutato, impedendo la modifica m6A, MIR670HG perde completamente la sua capacità di:

• Sopprimere CD24
• Potenziare la fagocitosi delle cellule di Kupffer
• Inibire le metastasi epatiche

Incredibile, vero? Tutta l’attività anti-tumorale di MIR670HG dipende da questa piccola modifica chimica!

Come funziona il meccanismo m6A-dipendente?

Siamo andati ancora più a fondo. Come fa la modifica m6A a influenzare l’espressione di CD24? Abbiamo scoperto un meccanismo epigenetico affascinante.
1. L’RNA MIR670HG, una volta modificato con m6A, è in grado di legarsi a una proteina “lettrice” di m6A chiamata FXR1.
2. FXR1, a sua volta, interagisce con un’altra proteina chiave: TET1. TET1 è un enzima che normalmente rimuove i gruppi metilici dal DNA (demetilazione), un processo che tende ad *attivare* l’espressione dei geni.
3. L’interazione tra MIR670HG modificato, FXR1 e TET1 ha un effetto sorprendente: impedisce a TET1 di legarsi al promotore del gene CD24 (la regione che ne controlla l’accensione).
4. Senza TET1 che rimuove la metilazione, il promotore di CD24 rimane più metilato. Una maggiore metilazione del DNA in questa regione agisce come un interruttore “spento”, sopprimendo la trascrizione del gene CD24.

In pratica, MIR670HG modificato “sequestra” TET1 lontano dal gene CD24, permettendo che venga silenziato epigeneticamente. Meno CD24 significa meno segnali “non mangiarmi” e più fagocitosi da parte delle cellule di Kupffer.

Dalla provetta al paziente: conferme cliniche

Tutto questo è molto bello in laboratorio, ma ha una rilevanza per i pazienti? Abbiamo analizzato campioni di tessuto tumorale umano da pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) e cancro del colon-retto (CRC). I risultati sono stati chiari e coerenti con i nostri esperimenti:

• Nei tumori HCC con micrometastasi epatiche, i livelli di MIR670HG (e della sua forma m6A-modificata) erano significativamente più bassi rispetto ai tumori senza micrometastasi.
• Nei tumori CRC con metastasi epatiche, i livelli di MIR670HG erano più bassi rispetto ai tumori senza metastasi. Addirittura, nelle metastasi stesse, i livelli erano ancora più bassi rispetto al tumore primario.
• Abbiamo osservato una correlazione inversa significativa: più bassi erano i livelli di MIR670HG (e della sua modifica m6A), più alti erano i livelli di CD24 nei tessuti tumorali.

Questi dati suggeriscono fortemente che il meccanismo che abbiamo scoperto è attivo anche nell’uomo e gioca un ruolo reale nella progressione metastatica.

Conclusioni e prospettive future

Quindi, ricapitolando: abbiamo identificato un nuovo attore, l’RNA non codificante MIR670HG, che agisce come un soppressore delle metastasi epatiche. La sua funzione dipende crucialmente da una modifica chimica, la m6A. L’RNA MIR670HG modificato orchestra un complesso balletto molecolare coinvolgendo le proteine FXR1 e TET1 per silenziare epigeneticamente il gene CD24. La riduzione di CD24, un segnale “non mangiarmi”, smaschera le cellule tumorali, rendendole un facile bersaglio per la fagocitosi da parte delle cellule di Kupffer.

Questa scoperta non solo svela un nuovo meccanismo di difesa del fegato contro le metastasi, ma identifica anche MIR670HG come un nuovo segnale “mangiami” (o meglio, un inibitore del “non mangiarmi”) per le cellule di Kupffer. Apre anche potenziali strade terapeutiche: potremmo pensare a strategie per aumentare i livelli o l’attività di MIR670HG nelle cellule tumorali, o continuare a sviluppare terapie che bloccano direttamente CD24 (come alcuni anticorpi già in sperimentazione) per “risvegliare” la capacità fagocitica delle cellule di Kupffer e aiutarle a eliminare le metastasi.

La strada è ancora lunga, ma ogni passo avanti nella comprensione di questi meccanismi ci avvicina a nuove armi contro il cancro metastatico. È un campo di ricerca davvero entusiasmante!

Fonte: Springer