Microdelezioni IC1 e Sindrome di Beckwith-Wiedemann: Svelato il Legame Familiare!

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi nel cuore di una scoperta affascinante nel campo della genetica, un argomento che mi appassiona profondamente. Parleremo della Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS), una condizione complessa legata alla crescita eccessiva, e di come un particolare tipo di alterazione genetica, le microdelezioni nel centro di imprinting 1 (IC1), giochi un ruolo cruciale, specialmente nelle forme familiari.

So che la genetica può sembrare un labirinto, ma seguitemi: cercherò di renderla il più chiara e intrigante possibile!

Cos’è la Sindrome di Beckwith-Wiedemann e l’Imprinting Genomico?

Immaginate il nostro DNA come un’enorme libreria di istruzioni. La BWS è una sindrome da iperaccrescimento, il che significa che i bambini affetti possono presentare caratteristiche come:

• Macroglossia: una lingua più grande del normale.
• Macrosomia: un peso e una lunghezza alla nascita superiori alla media.
• Emiperplasia: una crescita eccessiva di una parte o di un lato del corpo.
• Difetti della parete addominale (come onfalocele o ernia ombelicale).
• Un rischio aumentato di sviluppare alcuni tumori infantili, come il tumore di Wilms.

La BWS è legata a un fenomeno affascinante chiamato imprinting genomico. In pratica, per alcuni geni, ereditiamo due copie (una dalla mamma e una dal papà), ma solo una delle due è attiva. L’altra viene “silenziata” attraverso un processo chimico chiamato metilazione. Questo “silenziamento” dipende dal genitore da cui abbiamo ereditato la copia del gene.

Nella regione del cromosoma 11 (precisamente 11p15.5) associata alla BWS, ci sono due importanti “centraline di controllo” dell’imprinting: IC1 e IC2.

• IC1 regola l’espressione di geni come IGF2 (un potente fattore di crescita) e H19. Normalmente, sulla copia paterna, IC1 è metilato (e IGF2 è attivo), mentre sulla copia materna è non metilato (e H19 è attivo, silenziando IGF2).
• IC2 controlla geni come CDKN1C (un freno alla crescita) e KCNQ1. Sulla copia paterna, IC2 non è metilato (e CDKN1C è silenziato), mentre sulla copia materna è metilato (e CDKN1C è attivo).

Nella BWS, questo delicato equilibrio si rompe, portando spesso a un’eccessiva “spinta” alla crescita.

Le Cause Comuni della BWS… e Quelle Meno Note

La maggior parte dei casi di BWS (~50%) è dovuta a una perdita di metilazione in IC2 sulla copia materna. Altre cause comuni includono:

• La disomia uniparentale paterna (UPD) del cromosoma 11p15.5: entrambe le copie di questa regione cromosomica provengono dal padre.
• Un guadagno di metilazione (ipermetilazione) in IC1 sulla copia materna.
• Varianti patogeniche nel gene CDKN1C sulla copia materna.

Questi eventi sono spesso sporadici, cioè accadono per caso in un individuo senza una storia familiare. Tuttavia, esistono anche casi familiari di BWS, spesso legati a mutazioni nel gene CDKN1C ereditate dalla madre.

Ma c’è un’altra causa, più rara ma significativa per le forme familiari: le microdelezioni in IC1 sulla copia materna. Si tratta di piccole perdite di materiale genetico proprio in quella “centralina” IC1. Finora, ne erano stati descritti circa 20 casi in letteratura. Queste microdelezioni possono disturbare la normale regolazione, portando a un’ipermetilazione di IC1 sulla copia materna e, di conseguenza, ai sintomi della BWS.

Il Nostro Studio: 13 Casi Che Fanno Luce

Ed è qui che entra in gioco il nostro lavoro. Abbiamo condotto una revisione retrospettiva su un numero enorme di test genetici (ben 8.878!) eseguiti presso i laboratori della Mayo Clinic tra il 2015 e il 2024 per sospetta BWS o la sindrome opposta, la Sindrome di Russell-Silver (RSS).

Cosa abbiamo trovato? Abbiamo identificato 13 individui, appartenenti a nove famiglie diverse, che presentavano proprio queste microdelezioni in IC1. Una di queste microdelezioni è risultata essere de novo, cioè comparsa per la prima volta nel paziente senza essere presente nei genitori.

In tutte le famiglie con la microdelezione, abbiamo riscontrato anche ipermetilazione di IC1. Analizzando i dati, abbiamo stabilito una relazione statisticamente molto significativa tra la presenza della microdelezione IC1 e l’ipermetilazione (pensate, un odds ratio di oltre 108! P=2.76e-13). Questo significa che trovare una microdelezione IC1 rende enormemente più probabile trovare anche l’ipermetilazione associata alla BWS.

Abbiamo poi caratterizzato meglio queste microdelezioni usando tecniche come la PCR e il sequenziamento Sanger. Abbiamo confermato la presenza dei tipi già noti:

• Delezioni di 1.4 kb (in 2 famiglie)
• Delezioni di 1.8 kb (in 4 famiglie)
• Delezioni di 2.2 kb (in 3 famiglie)

Si pensa che queste delezioni ricorrenti siano causate da errori durante la ricombinazione del DNA, in particolare da un meccanismo chiamato ricombinazione omologa non allelica tra sequenze ripetute. In pratica, il DNA si “rompe” e si “ripara” in modo errato, perdendo un pezzetto. La perdita di questo pezzetto in IC1 può eliminare o spostare siti importanti dove si legano proteine regolatrici (come CTCF), alterando la struttura tridimensionale del DNA e portando all’ipermetilazione.

Una Storia Familiare Esemplificativa

Per farvi capire meglio, vi racconto brevemente la storia della Famiglia 1. Il caso indice (il “probando”) era un neonato con segni tipici di BWS (peso elevato, macroglossia, ernia ombelicale). I test hanno rivelato la microdelezione IC1 e l’ipermetilazione. Testando la famiglia, abbiamo scoperto che anche la madre, lo zio materno e la nonna materna avevano la stessa microdelezione da 1.8 kb!

Qui le cose si fanno interessanti:

• La nonna materna aveva la delezione ma nessun sintomo di BWS e metilazione normale. Perché? Probabilmente perché la delezione si trovava sulla copia ereditata da suo padre (il bisnonno del probando). Come abbiamo detto, i problemi sorgono quando la delezione è sulla copia materna.
• Lo zio materno aveva la delezione (ereditata dalla nonna), presentava ipermetilazione chiara e aveva avuto una diagnosi di BWS e tumore di Wilms.
• La madre del probando, invece, pur avendo la delezione (ereditata dalla nonna), mostrava solo un’ipermetilazione “borderline” e clinicamente aveva solo un peso elevato alla nascita, senza altri segni di BWS.

Questo caso illustra perfettamente due concetti chiave: l’importanza dell’origine parentale dell’alterazione e la variabilità dell’espressione clinica. La stessa microdelezione può dare effetti diversi in persone diverse della stessa famiglia.

Cosa Significa Tutto Questo? Implicazioni Cliniche

Il nostro studio, che rappresenta una delle più grandi coorti di pazienti con microdelezioni IC1 pubblicate finora, rafforza l’idea che queste alterazioni siano una causa, seppur rara, di BWS familiare.

Abbiamo applicato le linee guida internazionali (ACMG/ClinGen) per classificare queste varianti. Basandoci sulla presenza de novo in un caso, sulla co-segregazione nella Famiglia 1 (cioè la variante si trasmette insieme alla condizione, tenendo conto dell’imprinting) e sulla forte associazione statistica con l’ipermetilazione, i calcoli suggerirebbero una classificazione come “Patogenica”. Tuttavia, data la variabilità nei punti esatti di rottura delle delezioni tra i pazienti, abbiamo preferito una classificazione più cauta: “Probabilmente Patogenica” (Likely Pathogenic). Questo sottolinea l’importanza clinica di queste varianti.

Abbiamo anche osservato casi con ipermetilazione “borderline”. Il meccanismo non è del tutto chiaro, ma potrebbe dipendere da come i siti di legame per le proteine regolatrici rimanenti si riorganizzano spazialmente dopo la delezione. Inoltre, nella Famiglia 1, abbiamo notato un possibile fenomeno di “anticipazione della metilazione”: la madre aveva metilazione borderline e pochi sintomi, mentre il figlio aveva ipermetilazione completa e BWS conclamata. Questo fenomeno, già visto in altre alterazioni di IC1, merita ulteriori studi.

Limiti e Prospettive Future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. Non avevamo informazioni cliniche complete per tutti i pazienti, il che rende difficili le correlazioni precise tra genotipo e fenotipo. Speriamo che una maggiore consapevolezza su questa causa di BWS porti a raccogliere dati clinici più dettagliati in futuro.

In conclusione, il nostro lavoro aggiunge un tassello importante alla comprensione della BWS. Conferma che le microdelezioni IC1 sono clinicamente significative, specialmente per le famiglie con più casi, e fornisce una solida base statistica per questa associazione. È un passo avanti per migliorare la diagnosi e la consulenza genetica per le famiglie colpite da questa complessa sindrome. La ricerca continua!

Fonte: Springer