Microbiota Intestinale e Invecchiamento Vascolare: Come un Batterio Accelera l’Età delle Nostre Arterie (e Come Possiamo Difenderci!)

Ciao a tutti, appassionati di scienza e curiosi del nostro incredibile corpo! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha letteralmente lasciato a bocca aperta e che ci tocca tutti da vicino: l’invecchiamento, in particolare quello delle nostre preziose arterie. Sappiamo che con gli anni le malattie cardiovascolari diventano un nemico sempre più temibile, ma cosa succede esattamente a livello microscopico? E se vi dicessi che una parte della risposta si nasconde nel nostro intestino?

Sì, avete capito bene! Il nostro microbiota intestinale, quell universo di batteri che ospitiamo, è sempre più al centro dell’attenzione scientifica, e non a caso. Si comporta quasi come un organo endocrino, capace di influenzare la nostra salute in modi che stiamo solo iniziando a comprendere. Ebbene, recenti scoperte hanno gettato nuova luce su come questo ecosistema interno possa giocare un ruolo cruciale nell’invecchiamento delle cellule endoteliali, quelle che rivestono l’interno dei nostri vasi sanguigni.

Un Metabolita Sospetto: l’Acido Fenilacetico (PAA)

Immaginate le cellule endoteliali come i guardiani della salute vascolare. Quando invecchiano, o entrano in uno stato chiamato “senescenza”, smettono di funzionare a dovere, diventano pro-infiammatorie e contribuiscono a tutta una serie di problemi, inclusa la rigidità arteriosa e una ridotta capacità di formare nuovi vasi (angiogenesi). Ma cosa scatena questa senescenza?

Qui entra in gioco un metabolita prodotto dai nostri batteri intestinali: l’acido fenilacetico (PAA) e il suo derivato, la fenilacetilglutammina (PAGln). Studiando sia coorti umane (il famoso studio TwinsUK) sia modelli animali (topolini di laboratorio), abbiamo osservato che i livelli di PAA e PAGln nel sangue aumentano significativamente con l’età. Pensate, un’analisi su oltre 7.000 persone ha confermato questa tendenza!

Ma da dove arriva questo PAA? Deriva dalla fenilalanina, un amminoacido che introduciamo con la dieta. Alcuni batteri intestinali possiedono degli enzimi specifici (chiamati PPFOR e VOR) capaci di trasformare la fenilalanina in PAA. E indovinate un po’? Le analisi metagenomiche (cioè lo studio del DNA di tutti i microbi presenti nelle feci) hanno rivelato che, con l’invecchiamento, aumentano proprio i batteri che possiedono questi geni produttori di PAA.

Il “Colpevole” Batterico: Clostridium sp. ASF356

Tra i vari batteri, uno in particolare è emerso come protagonista: il Clostridium sp. ASF356. Nei topolini anziani, l’abbondanza di questo batterio era positivamente correlata con alti livelli di PAA. E la cosa affascinante è che anche negli umani più anziani dello studio TwinsUK, si è osservato un arricchimento di batteri del genere Clostridium (che ospitano il gene ppfor) associato a livelli più alti di PAA.

Per capire se questo legame fosse causale, abbiamo fatto un esperimento davvero interessante. Abbiamo preso dei topolini giovani, li abbiamo trattati con antibiotici per “resettare” il loro microbiota e poi li abbiamo colonizzati con il Clostridium sp. ASF356. Il risultato? I livelli di PAA nel loro sangue sono schizzati alle stelle, e le loro cellule endoteliali hanno iniziato a mostrare tutti i segni della senescenza: aumento dei marcatori come p16INK4a e VCAM1, danno al DNA, e una ridotta capacità di rilassamento dei vasi sanguigni. In pratica, abbiamo indotto un invecchiamento vascolare precoce semplicemente introducendo questo batterio!

Come Agisce il PAA? La Pista dello Stress Ossidativo

Ma come fa esattamente il PAA a far invecchiare le nostre cellule endoteliali? Sembra che il meccanismo principale sia l’induzione di stress ossidativo. Abbiamo visto che il PAA scatena la produzione di perossido di idrogeno (H₂O₂) a livello mitocondriale, la centrale energetica delle nostre cellule. Questo eccesso di specie reattive dell’ossigeno (ROS) danneggia la cellula, attiva la risposta al danno del DNA (con aumento di γ-H2A.X) e spinge la cellula verso la senescenza.

Le cellule senescenti, inoltre, non se ne stanno buone e zitte. Rilasciano un cocktail di molecole infiammatorie, il cosiddetto “fenotipo secretorio associato alla senescenza” (SASP), che include citochine come IL-1β e IL-6. Queste molecole, a loro volta, peggiorano l’ambiente circostante e possono far entrare in senescenza anche le cellule vicine, creando un circolo vizioso. Il PAA, quindi, non solo induce la senescenza ma ne amplifica anche gli effetti deleteri attraverso il SASP.

Abbiamo anche scoperto che il PAA influenza l’epigenetica, cioè quelle modificazioni che non cambiano la sequenza del DNA ma ne regolano l’espressione. In particolare, il PAA, attraverso l’H₂O₂ mitocondriale, sembra favorire la fosforilazione e la fuoriuscita dal nucleo di una proteina chiamata HDAC4. Quando HDAC4 esce dal nucleo, smette di reprimere alcuni geni, tra cui VCAM1, una molecola di adesione che gioca un ruolo nell’infiammazione vascolare e nella disfunzione endoteliale. E, come se non bastasse, il PAA compromette anche la segnalazione dell’ossido nitrico (eNOS), fondamentale per la salute dei vasi.

Una Speranza Terapeutica: i Senolitici e l’Acetato

Se il PAA e il Clostridium sono i “cattivi” della storia, esistono dei “buoni”? La risposta è sì! In un primo momento, per confermare il ruolo causale della senescenza indotta dal PAA, abbiamo trattato i topolini colonizzati con Clostridium con un cocktail di farmaci senolitici (dasatinib + quercetina), capaci di eliminare selettivamente le cellule senescenti. Ebbene, questa terapia è riuscita a ridurre i marcatori di senescenza e a migliorare la funzione vascolare, confermando che erano proprio le cellule senescenti indotte dal batterio a causare il problema.

Ma c’è un’altra molecola, anch’essa prodotta dal nostro microbiota, che potrebbe venirci in aiuto: l’acetato. L’acetato è un acido grasso a catena corta (SCFA) con note proprietà benefiche. Curiosamente, abbiamo osservato che i livelli di acetato nelle feci diminuiscono con l’età, proprio mentre il PAA aumenta. Una sorta di squilibrio tra metaboliti “buoni” e “cattivi”.

Allora ci siamo chiesti: e se l’acetato potesse contrastare gli effetti negativi del PAA? Abbiamo trattato cellule endoteliali esposte al PAA con acetato di sodio, e i risultati sono stati sorprendenti! L’acetato ha mostrato un potente effetto “senomorfico”, cioè ha mitigato molti dei segni della senescenza:

• Ha ridotto l’espressione dei geni che bloccano il ciclo cellulare (come CDKN2A).
• Ha diminuito i componenti del SASP (come IL1Β e IL6).
• Ha ridotto il numero di cellule positive alla SA-β-gal (un altro marcatore di senescenza).
• Ha persino contrastato l’accorciamento dei telomeri e ridotto il danno al DNA.

I Superpoteri dell’Acetato: Come Funziona?

Ma come fa l’acetato a fare tutto questo? Sembra agire su più fronti. Innanzitutto, l’acetato aiuta a ripristinare l’equilibrio redox e la funzione mitocondriale. Previene lo stress ossidativo indotto dal PAA e migliora la respirazione mitocondriale, aumentando la produzione di ATP (la nostra “moneta” energetica).

L’acetato è un precursore dell’acetil-CoA, una molecola chiave che alimenta il ciclo di Krebs e mantiene l’omeostasi redox. Aumentando l’acetil-CoA, l’acetato supporta la funzione mitocondriale. Questo, a sua volta, porta a un aumento dei livelli di NAD+, una molecola cruciale per l’attività di enzimi protettivi come la Sirtuina 1 (Sirt1).

Ed è proprio Sirt1 uno dei protagonisti dell’azione benefica dell’acetato. Sirt1 è una deacetilasi NAD+-dipendente che gioca un ruolo centrale nel mitigare il danno ossidativo e nel sopprimere il SASP. Abbiamo visto che l’acetato, aumentando NAD+ e quindi attivando Sirt1, riesce a:

• Stabilizzare e attivare Nrf2, un fattore di trascrizione maestro che regola un’ampia gamma di enzimi antiossidanti (come Gpx1, Gpx4, Prdx3). In pratica, potenzia le difese antiossidanti della cellula.
• Modulare le risposte del SASP sopprimendo la via di segnalazione di NF-κB. Sirt1 può deacetilare la subunità RelA/p65 di NF-κB, riducendo così l’espressione di citochine infiammatorie come IL-6.

In sostanza, l’acetato non solo contrasta lo stress ossidativo e l’infiammazione indotti dal PAA, ma riprogramma metabolicamente le cellule endoteliali, aiutandole a sfuggire alla senescenza e a ripristinare la loro capacità angiogenica, cioè la capacità di formare nuovi vasi sanguigni. Abbiamo infatti visto che l’acetato migliora la migrazione cellulare e la formazione di “tubi” (un test in vitro per l’angiogenesi) nelle cellule trattate con PAA, e persino negli anelli aortici prelevati da topolini colonizzati con Clostridium.

Conclusioni e Prospettive Future: Un Dialogo da Ribilanciare

Quindi, cosa ci portiamo a casa da questa affascinante ricerca? Innanzitutto, la conferma che il nostro microbiota intestinale è un attore chiave nell’invecchiamento vascolare. Un batterio specifico, il Clostridium sp. ASF356, attraverso la produzione del metabolita PAA, può accelerare la senescenza delle nostre cellule endoteliali, contribuendo alla disfunzione vascolare legata all’età.

Il PAA agisce principalmente inducendo stress ossidativo mitocondriale e attivando il SASP, un fenotipo pro-infiammatorio. Ma la buona notizia è che non siamo inermi. L’acetato, un altro prodotto del nostro microbiota, emerge come un potenziale agente “senomorfico” e redox-omeostatico. Agendo sulla via NAD+-Sirt1-Nrf2 e modulando NF-κB, l’acetato può contrastare gli effetti deleteri del PAA, ripristinare la funzione endoteliale e promuovere l’angiogenesi.

Questi risultati aprono scenari terapeutici davvero intriganti. Si potrebbe pensare a strategie per ridurre l’abbondanza di batteri produttori di PAA come il Clostridium sp. ASF356 (magari con probiotici specifici o interventi dietetici mirati) o, viceversa, per aumentare i livelli di acetato, magari attraverso la supplementazione o favorendo i batteri che lo producono. L’ingegnerizzazione genetica del Clostridium sp. ASF356 per eliminare il gene ppfor potrebbe essere un’altra frontiera, anche se più complessa da attuare.

Certo, siamo ancora all’inizio e molta ricerca è necessaria, soprattutto per traslare questi risultati sull’uomo in modo definitivo. Ma una cosa è chiara: prendersi cura del nostro intestino potrebbe essere una delle chiavi per mantenere giovani e sane le nostre arterie più a lungo. Un motivo in più per amare e rispettare quel complesso universo che vive dentro di noi!

Fonte: Springer Nature