Pancia Mia Fatti Capanna (del Bebè): Come il Microbiota Materno Influenza la Gravidanza e la Preeclampsia!

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di un argomento che mi sta particolarmente a cuore e che, credetemi, è più affascinante di una serie TV piena di colpi di scena: il legame tra la pancia della mamma – o meglio, ciò che contiene a livello di batteri intestinali – e la salute della gravidanza. Sì, avete capito bene: quei minuscoli coinquilini che albergano nel nostro intestino, il famoso microbiota intestinale, potrebbero avere un ruolo da protagonisti nel determinare come procede una gravidanza e persino nell’influenzare condizioni serie come la preeclampsia.

Cos’è la Preeclampsia, in Parole Povere?

Prima di addentrarci nei meandri della ricerca, facciamo un piccolo ripasso. La preeclampsia è una complicanza della gravidanza piuttosto antipatica, che colpisce circa il 5-8% delle future mamme in tutto il mondo. Si manifesta con pressione alta, presenza di proteine nelle urine e può coinvolgere diversi organi. Non è uno scherzo: può portare a problemi seri sia per la mamma (come aborti spontanei o parti prematuri) sia per il bambino (restrizione della crescita, problemi di sviluppo). E la cosa frustrante è che, ad oggi, non possiamo prevederla con certezza né prevenirla efficacemente. L’unica “cura” è far nascere il bambino e la placenta, spesso prima del tempo.

Si pensa che la preeclampsia si sviluppi in due fasi: prima c’è una placentazione non ottimale, che porta a scarsa perfusione, ipossia (mancanza di ossigeno) e stress ossidativo nella placenta. Poi, il corpo materno reagisce a questa placenta “stressata”, manifestando i sintomi clinici. Tra i fattori che possono predisporre a questo pasticcio ci sono anomalie immunitarie materne, disordini metabolici e, udite udite, alterazioni del microbiota intestinale.

Il Ruolo Chiave delle Cellule NK e del Metabolismo

Nel delicato equilibrio dell’interfaccia materno-fetale, le cellule immunitarie giocano un ruolo cruciale. Le cellule Natural Killer (NK) uterine sono le più abbondanti e sono fondamentali per promuovere il rimodellamento vascolare della placenta. Pensate che l’interferone-gamma (IFN-γ) prodotto da queste cellule è essenziale per questo processo nei topi. E c’è di più: sembra che le cellule NK uterine possano “ricordare” le gravidanze precedenti, diventando più efficienti nel promuovere la vascolarizzazione nelle gravidanze successive. Ecco perché le prime gravidanze sono spesso a maggior rischio.

Anche i disordini metabolici, come l’obesità, sono stati collegati alla preeclampsia. Sebbene il nesso non sia chiarissimo, si ipotizza che l’obesità possa influenzare la funzione placentare attraverso alterazioni lipidiche o insuliniche. E qui entra in gioco il nostro microbiota: questa comunità di microbi non solo regola il nostro sistema immunitario ma anche il nostro metabolismo. Studi recenti hanno mostrato che le pazienti con preeclampsia hanno una composizione del microbiota alterata, e che i metaboliti prodotti da questi microbi potrebbero contribuire all’insorgenza della malattia inducendo ipertensione o modulando il sistema immunitario.

Il Nostro Studio: Un Viaggio nell’Intestino delle Mamme Topoline

Considerando questa natura multifattoriale, nel nostro studio ci siamo chiesti: come possono i cambiamenti nel microbiota intestinale materno influenzare l’esito della gravidanza? Ebbene, i risultati sono stati sorprendenti!

Abbiamo utilizzato un modello murino (topoline C57BL/6J) e abbiamo indotto una disbiosi intestinale (cioè un’alterazione del microbiota) somministrando vancomicina per via orale subito dopo l’accoppiamento. La vancomicina è un antibiotico poco assorbito, quindi agisce principalmente sull’intestino senza grossi effetti sistemici “fuori bersaglio”.

Cosa abbiamo osservato? Un aumento significativo della morte fetale e del riassorbimento degli embrioni a metà gestazione (giorni embrionali 12.5 e 14.5). Le placente non si sviluppavano correttamente: l’area del labirinto, cruciale per lo scambio di nutrienti e gas tra madre e feto, era ridotta. Inoltre, c’era un maggior ingorgo sanguigno, suggerendo una vascolarizzazione alterata. In pratica, la placenta era meno efficiente.

Ipoxia, Stress e un Sistema Immunitario Scombussolato

Andando più a fondo, abbiamo visto che il trattamento con vancomicina comprometteva la vascolarizzazione e l’angiogenesi placentare. Il segnale di CD31 (un marcatore dell’endotelio vascolare) era diminuito, mentre l’espressione di α-SMA (un marcatore del rimodellamento delle arterie spirali) era aumentata, indicando un ritardo in questo processo fondamentale. Tutto ciò portava a una maggiore ipossia placentare (carenza di ossigeno), confermata dall’aumento del fattore inducibile dall’ipossia Hif-1α e dall’uso di Hypoxiprobe. L’ipossia cronica, a sua volta, induce stress del reticolo endoplasmatico (ER stress), e infatti abbiamo trovato aumentata l’espressione della proteina BiP, un sensore di questo tipo di stress.

E le cellule immunitarie? Le cellule NK placentari delle topoline trattate con vancomicina mostravano una ridotta produzione di IFN-γ (fondamentale per la vascolarizzazione!) e una minore espressione di NKG2D (un recettore attivatore), ma un aumento della produzione di TNF (una citochina che può favorire il riassorbimento fetale). Questo accadeva soprattutto al giorno embrionale 14.5. Non solo: abbiamo osservato una riduzione significativa delle cellule NK uterine positive per la lectina DBA (DBA+uNK), quelle più coinvolte nell’espressione di fattori angiogenici, e una minore espressione placentare del fattore di crescita endoteliale vascolare C (VEGF-C). Curiosamente, a livello sistemico (nel siero), il VEGF-C era aumentato, un dato che si allinea con studi sull’uomo che mostrano livelli sierici elevati di VEGF prima e durante l’insorgenza della preeclampsia.

È Davvero Colpa dei Microbi? Il Trapianto di Microbiota Fecale

Per essere sicuri che gli effetti osservati fossero dovuti proprio all’alterazione del microbiota intestinale e non a qualche effetto diretto della vancomicina, abbiamo fatto un esperimento di trapianto di microbiota fecale (FMT). Abbiamo trasferito le feci di topoline trattate (o non trattate) con vancomicina in altre topoline gravide (precedentemente trattate con ampicillina per “pulire” il loro microbiota). Ebbene, le cellule NK placentari delle mamme che avevano ricevuto il microbiota “disbiotico” mostravano lo stesso fenotipo problematico: meno IFN-γ e NKG2D, più TNF. Questo ha confermato il ruolo causale del microbiota intestinale alterato.

Analizzando la composizione del microbiota fecale, abbiamo visto che la vancomicina induceva cambiamenti significativi, come un’alterazione del rapporto Firmicutes/Bacteroidota e un aumento dei Proteobacteria. È interessante notare che nelle donne preeclamptiche al terzo trimestre di gravidanza si osserva un aumento di Bacteroidota. Abbiamo anche riscontrato un aumento dei Clostridiales e una deplezione di Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, cambiamenti simili a quelli visti nelle pazienti preeclamptiche. Importante: non abbiamo trovato cambiamenti significativi nel DNA batterico nella placenta stessa, suggerendo che gli effetti negativi sono probabilmente legati a cambiamenti microbici in siti mucosali (principalmente l’intestino) piuttosto che a una traslocazione batterica diretta alla placenta.

Il Metabolismo dei Carboidrati: L’Anello Mancante

Se non sono i batteri stessi nella placenta, cosa scatena il problema? Abbiamo ipotizzato che potessero essere i metaboliti prodotti dal microbiota alterato. Analizzando il metaboloma fecale, abbiamo visto che il trattamento con vancomicina induceva un aumento di acido propanoico, mio-inositolo, acido ribonico, ribitolo, valina, leucina, acido stearico e ribofuranosio. L’aumento di Bacteroidota correlava positivamente con acido propanoico e mio-inositolo. Sorprendentemente, glucosio e ramnosio non erano rilevabili nelle feci delle topoline trattate, probabilmente a causa dell’eliminazione di batteri anaerobici e del fatto che Bacteroidota e Firmicutes usano esosi per produrre acido propanoico. Infatti, nelle topoline che avevano ricevuto l’FMT “disbiotico”, i livelli di glucosio nel siero erano più bassi.

L’analisi dei pathway metabolici ha rivelato che la disbiosi indotta da vancomicina perturbava significativamente il metabolismo dei carboidrati e degli amminoacidi nell’intestino materno. E la cosa più interessante è che perturbazioni simili le abbiamo trovate anche nella placenta! In particolare, nella placenta era alterato il metabolismo del galattosio e la via dei pentoso fosfati. Questo è cruciale, perché si sa che uno spostamento dal metabolismo del glucosio a quello del galattosio rallenta la glicolisi e può modulare la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule NK.

Nelle placente delle topoline trattate, abbiamo trovato un’abbondanza relativa maggiore di galattosio e una riduzione del suo prodotto di degradazione, il galattitolo, mentre i livelli di glucosio non erano cambiati. Questo suggerisce che nella placenta potrebbe verificarsi uno switch metabolico verso il galattosio, influenzando l’attività delle cellule NK.

La Prova del Nove: Il Glucosio Salva la Situazione!

Per testare direttamente l’effetto del galattosio, abbiamo coltivato cellule NK placentari di topoline sane con diverse concentrazioni di glucosio e galattosio. Aumentando la concentrazione di galattosio rispetto al glucosio, la produzione di IFN-γ si riduceva significativamente! E non è finita qui. Abbiamo provato a “salvare” le cellule NK “difettose” delle topoline trattate con vancomicina coltivandole in un terreno ad alta concentrazione di glucosio: la produzione di IFN-γ aumentava, tornando quasi alla normalità!

Ma la vera chicca è arrivata dall’esperimento in vivo. Abbiamo somministrato glucosio per via orale alle topoline trattate con vancomicina per tre giorni prima del sacrificio. Risultato? Le cellule NK placentari di queste topoline mostravano un aumento significativo della secrezione di IFN-γ e una riduzione della produzione di TNF, ripristinando il fenotipo! E, cosa ancora più importante, il riassorbimento fetale si riduceva significativamente.

Questi dati suggeriscono che la disfunzione delle cellule NK placentari indotta dalla disbiosi è reversibile ed è influenzata da una riduzione del tasso glicolitico. In pratica, la disbiosi intestinale materna porta a un cambiamento nel metabolismo dei carboidrati che “affama” le cellule NK placentari, compromettendo la loro capacità di supportare la vascolarizzazione e lo sviluppo placentare, con conseguenze negative sull’esito della gravidanza.

Cosa Ci Portiamo a Casa?

Questo studio, a mio parere, apre scenari importantissimi. Ci dice che il microbiota intestinale materno è un attore chiave nel modulare il metabolismo dei carboidrati, con un ruolo fondamentale nell’influenzare l’immunità placentare e, di conseguenza, l’esito della gravidanza. Questi risultati non solo ci aiutano a capire meglio i meccanismi alla base di patologie come la preeclampsia, ma suggeriscono anche potenziali biomarcatori e strategie terapeutiche.

Pensate alle implicazioni: forse un giorno potremmo usare integratori alimentari mirati per ripristinare una composizione corretta del microbiota nelle future mamme, o magari sviluppare test per identificare precocemente le donne a rischio basati sul loro profilo metabolico o microbico. Sottolinea anche i potenziali rischi dei trattamenti antibiotici indiscriminati durante la gravidanza e l’importanza di una dieta sana ed equilibrata per garantire un adeguato apporto di nutrienti e mantenere un buon controllo glicemico, specialmente per le donne già a rischio.

Insomma, il nostro intestino è un universo complesso e meraviglioso, e la sua salute è intrinsecamente legata a quella di tutto l’organismo, inclusa la delicatissima fase della gravidanza. Prendersene cura potrebbe essere una delle chiavi per un futuro più sano per mamme e bambini!

Fonte: Springer