Muscoli più Forti da Vecchi? Il Segreto Potrebbe Essere nell’Intestino (e in un Gene)!

Ragazzi, vi siete mai chiesti perché con l’età i muscoli tendono a perdere colpi? Si chiama sarcopenia, ed è quel processo un po’ antipatico che ci fa sentire meno forti e performanti man mano che le candeline sulla torta aumentano. È una sindrome complessa, legata all’invecchiamento, che colpisce un sacco di persone anziane, con percentuali che vanno dal 5% fino al 50%! Tanta roba, eh?

Ora, la scienza sta scoprendo cose pazzesche su come funziona il nostro corpo, e una delle scoperte più affascinanti degli ultimi anni riguarda il nostro… intestino! Sì, avete capito bene. Sembra che quella colonia di miliardi di batteri che ospitiamo, il famoso microbiota intestinale, abbia un ruolo molto più importante di quanto pensassimo, influenzando non solo la digestione, ma anche la salute dei nostri muscoli.

Mi sono imbattuto in uno studio recentissimo che ha esplorato proprio questo legame, aggiungendo un tassello intrigante: il ruolo di un recettore specifico, l’LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor), quello che normalmente aiuta a gestire il colesterolo “cattivo” (LDL). E qui la cosa si fa interessante.

L’enigma della Sarcopenia e il Ruolo del Colesterolo

Sappiamo che un metabolismo dei grassi un po’ sballato è spesso associato a problemi muscolari negli anziani. Addirittura, nei muscoli di chi soffre di sarcopenia si trovano infiltrazioni di grasso. Per gestire il colesterolo alto, spesso si usano le statine, farmaci che aumentano l’attività del recettore LDLR per “ripulire” il sangue dalle LDL. Peccato che, a volte, le statine possano dare dolori muscolari come effetto collaterale. Un bel paradosso, no?

Questo ha fatto sorgere una domanda ai ricercatori: e se invece di *aumentare* l’attività di LDLR, provassimo a *ridurla* (con una tecnica chiamata “knockdown”) nei muscoli durante l’invecchiamento? Che effetto avrebbe sulla forza muscolare? E come c’entrerebbe il microbiota in tutto questo?

L’Esperimento: Topi, Geni e Microbiota

Per capirci qualcosa di più, i ricercatori hanno fatto un esperimento su topolini (i nostri piccoli eroi della scienza!). Hanno preso topi giovani (adulti) e topi anziani, dividendoli in gruppi. Ad alcuni topi anziani (gruppo OLKd) e giovani (gruppo ALKd) hanno “spento” specificamente il gene LDLR nei muscoli scheletrici usando un vettore virale (tranquilli, è una tecnica standard e sicura in laboratorio). Agli altri topi, i gruppi di controllo (Ocon per gli anziani, Acon per i giovani), hanno iniettato un vettore “vuoto”, senza modifiche genetiche.

Dopo otto settimane, hanno misurato un sacco di cose:

• La forza muscolare (con test di presa, tipo “quanto forte stringi?” e di resistenza, tipo “quanto resisti appeso?”).
• I livelli di zuccheri e grassi nel sangue.
• La composizione del microbiota intestinale (analizzando le feci, sì, proprio quelle!).
• L’espressione di alcune molecole chiave nell’ileo (l’ultima parte dell’intestino tenue) e nel muscolo gastrocnemio (il polpaccio, per intenderci). Tra queste, molecole legate al metabolismo degli acidi biliari come ASBT, FXR, FGF15 e il recettore FGFR4 sul muscolo.

L’idea era vedere se “spegnere” LDLR nei muscoli potesse migliorare la forza nei topi anziani e se questo fosse collegato a cambiamenti nel microbiota e nella comunicazione tra intestino e muscolo mediata dagli acidi biliari.

Risultati Sorprendenti: Forza Ritrovata!

E qui arriva il bello! Come previsto, i topi anziani di controllo (Ocon) erano più deboli dei topi giovani (Acon). Ma… attenzione… i topi anziani a cui era stato “spento” il gene LDLR nei muscoli (OLKd) hanno mostrato un aumento significativo della forza della presa rispetto ai loro coetanei di controllo! Non male, eh? Certo, la resistenza appesi non è migliorata allo stesso modo, suggerendo un effetto più specifico sulla forza pura che sulla resistenza generale, ma è comunque un risultato notevole.

Inoltre, nei topi OLKd sono diminuiti i livelli di colesterolo totale (TC) e trigliceridi (TG) rispetto ai controlli anziani, indicando un miglioramento del profilo lipidico nonostante il knockdown di LDLR muscolare.

Il Microbiota Intestinale: Un Nuovo Ecosistema

Ma la vera sorpresa è arrivata dall’analisi delle feci. Spegnere LDLR nei muscoli dei topi anziani ha letteralmente rimodellato il loro microbiota intestinale! Non è cambiata la diversità generale (quanti tipi diversi di batteri c’erano), ma è cambiata radicalmente la *composizione*, cioè quali batteri erano più abbondanti.

Nei topi anziani “trattati” (OLKd), sono aumentati in modo significativo alcuni generi batterici rispetto ai controlli anziani (Ocon). Tra i protagonisti di questo cambiamento ci sono:

• Akkermansia: Un batterio considerato un “peso piuma” benefico, già noto per migliorare la massa e la forza muscolare in altri studi sull’invecchiamento. Pensate che nei topi giovani sani (Acon), *Akkermansia* era uno dei batteri dominanti!
• Ileibacterium: Un altro genere batterico che studi precedenti avevano collegato positivamente alla massa muscolare e al metabolismo dei lipidi. Anche lui è diventato uno dei generi dominanti nel gruppo OLKd.
• Altri batteri come Faecalibaculum, Lachnospiracea_genera_incertae_sedis, Duncaniella, e ceppi non classificati di Clostridiales ed Erysipelotrichaceae, molti dei quali sono stati associati in altre ricerche alla prevenzione dell’obesità e al miglioramento del metabolismo.

Al contrario, sono diminuiti batteri come unclassified_Muribaculaceae (spesso legati a infiammazione) e Streptococcus (che uno studio aveva associato negativamente al miglioramento muscolare). Insomma, sembra che il knockdown di LDLR abbia favorito un ambiente intestinale più “amico” dei muscoli e meno infiammatorio.

Il Messaggero Segreto: La Via FGF15-FGFR4

Ma come fanno i batteri intestinali a parlare con i muscoli? Una delle vie di comunicazione sospettate coinvolge gli acidi biliari e una cascata di segnali molecolari. In pratica: i batteri intestinali modificano gli acidi biliari prodotti dal fegato. Questi acidi biliari modificati possono attivare un recettore nell’ileo chiamato FXR. Quando FXR è attivo, produce una molecola chiamata FGF15 (negli umani si chiama FGF19, ma fa la stessa cosa). FGF15 viaggia nel sangue e arriva ai muscoli, dove si lega a un altro recettore sulla superficie delle cellule muscolari, chiamato FGFR4. Questo legame, secondo studi precedenti, può stimolare la sintesi proteica nei muscoli, aiutandoli a mantenersi o a crescere.

Ebbene, cosa hanno trovato nello studio? Nei topi anziani di controllo (Ocon), i livelli della proteina FGF15 nell’ileo erano più bassi rispetto ai topi giovani. Ma nei topi anziani con LDLR knockdown (OLKd), i livelli di proteina FGF15 nell’ileo e del suo recettore FGFR4 nel muscolo erano significativamente aumentati rispetto ai controlli anziani! Boom!

Inoltre, l’analisi ha mostrato una correlazione positiva tra l’abbondanza di Akkermansia e Ileibacterium e i livelli di FGF15. Questo suggerisce fortemente che i cambiamenti nel microbiota indotti dal knockdown di LDLR abbiano potenziato questa via di segnalazione intestino-muscolo (FGF15-FGFR4), contribuendo al miglioramento della forza muscolare osservato. Anche l’analisi dei metaboliti fecali ha mostrato cambiamenti significativi negli acidi biliari secondari (quelli modificati dai batteri) nel gruppo OLKd, e questi erano correlati con la forza muscolare e i livelli di FGF15.

Cosa Significa Tutto Questo?

Insomma, questo studio ci dice una cosa potentissima: intervenire su un singolo gene (LDLR) nei muscoli può avere effetti a cascata che coinvolgono il nostro esercito di batteri intestinali e vie di segnalazione complesse, portando a un miglioramento (seppur parziale) della forza muscolare durante l’invecchiamento.

È come se “spegnere” LDLR nei muscoli mandasse un segnale all’intestino per cambiare la squadra di batteri, favorendo quelli che producono le molecole giuste (o modificano gli acidi biliari nel modo giusto) per attivare la via FGF15-FGFR4 e dare una “spinta” ai muscoli.

Ovviamente, siamo ancora nel campo della ricerca di base e sui topi. Serviranno molti altri studi per confermare questi meccanismi e capire se un approccio simile possa essere sicuro ed efficace negli umani. Non correte a cercare modi per “spegnere” il vostro LDLR! Però, questi risultati aprono scenari affascinanti. Ci ricordano quanto sia incredibilmente interconnesso il nostro corpo e quanto il microbiota intestinale sia un attore chiave nella nostra salute generale, inclusa quella dei nostri muscoli. Chissà che in futuro non si possano sviluppare terapie mirate proprio al microbiota o alla via FGF15-FGFR4 per contrastare la sarcopenia e aiutarci a invecchiare… con più forza!

Fonte: Springer