Melatonina: L’Ormone che Ripara i Vasi Sanguigni del Cervello Dopo l’Ictus?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero affascinato e che apre scenari incredibili nel campo della neurologia e del recupero post-ictus. Parliamo di melatonina. Sì, proprio lei, la molecola che la maggior parte di noi associa al sonno e ai ritmi circadiani. Ma se vi dicessi che questa sostanza, prodotta principalmente dalla nostra ghiandola pineale (ma non solo!), potrebbe essere una chiave fondamentale per aiutare il cervello a ripararsi dopo un ictus ischemico? Sembra fantascienza, vero? Eppure, la ricerca sta andando proprio in questa direzione.

L’Ictus: Un Nemico Silenzioso e la Sfida della Riparazione

Prima di tuffarci nella melatonina, facciamo un passo indietro. L’ictus ischemico è un evento drammatico: un’area del cervello smette di ricevere sangue (e quindi ossigeno e nutrienti) a causa di un’ostruzione. Se non si interviene in fretta, le cellule cerebrali in quella zona muoiono. Esistono terapie, come la trombolisi o la trombectomia, che possono fare miracoli se applicate entro poche ore, ma purtroppo non sono sempre utilizzabili per tutti e i tempi sono strettissimi.

Ecco perché la capacità del nostro corpo di riparare spontaneamente i danni, o almeno di limitare le conseguenze a lungo termine, diventa cruciale. Una delle strategie naturali più importanti è l’angiogenesi: la creazione di nuovi vasi sanguigni a partire da quelli esistenti. Immaginate delle nuove “strade” che vengono costruite per bypassare l’interruzione e riportare sangue alla zona colpita, in particolare nell’area di penombra, quella regione intorno al danno vero e proprio che è a rischio ma ancora potenzialmente salvabile. Promuovere l’angiogenesi dopo un ictus è fondamentale per recuperare le funzioni neurologiche.

Melatonina: Molto Più Che un Semplice Regolatore del Sonno

Qui entra in gioco la nostra protagonista, la melatonina. Oltre a regolare il sonno, sappiamo che ha proprietà antiossidanti, anti-infiammatorie, antitumorali e anti-invecchiamento. Insomma, una molecola tuttofare! Studi precedenti avevano già suggerito che potesse avere un ruolo nel modulare l’angiogenesi, a volte promuovendola (come nelle ulcere gastriche), a volte inibendola (come nei tumori). Ma cosa fa esattamente nel cervello dopo un ictus? E come? Questa era la domanda che ci siamo posti.

In particolare, ci siamo concentrati su una possibile interazione con un’altra famiglia di molecole: le Proteine Morfogenetiche Ossee (BMP), in particolare la BMP6. Queste proteine sono note per influenzare la crescita e il destino di molte cellule e alcune di esse, inclusa la BMP6, sembrano promuovere l’angiogenesi. La BMP6 agisce attivando una cascata di segnali all’interno delle cellule, nota come via Smad1/5/9, che può portare alla produzione di fattori che stimolano la crescita dei vasi, come il famoso VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) e l’Angiopoietina-1 (Ang1). Poteva essere questa la via usata dalla melatonina?

La Nostra Ricerca: Cosa Abbiamo Scoperto?

Per capirci qualcosa di più, abbiamo usato un modello animale, dei topolini in cui abbiamo indotto un ictus ischemico bloccando un’arteria cerebrale (il modello dMCAO). A questi topolini abbiamo somministrato melatonina per 28 giorni dopo l’ictus. E i risultati sono stati davvero incoraggianti!

Ecco cosa abbiamo osservato:

• Miglioramento Neurologico: I topolini trattati con melatonina mostravano prestazioni motorie migliori (valutate con test specifici come il rotarod) e punteggi di gravità neurologica più bassi rispetto a quelli non trattati. In pratica, si riprendevano meglio.
• Riduzione del Danno: L’area del cervello danneggiata dall’ictus (l’infarto) era significativamente più piccola nei topi trattati con melatonina.
• Più Sangue al Cervello: Utilizzando tecniche di imaging avanzate come la Laser Speckle Contrast Imaging (LSCI), abbiamo visto che il flusso sanguigno nella zona di penombra era maggiore nei topi trattati con melatonina, soprattutto a partire dalla prima settimana dopo l’ictus.
• Più Vasi Sanguigni Nuovi: Con la microscopia a due fotoni (TPMI) e l’immunofluorescenza, abbiamo confermato che la melatonina promuoveva l’angiogenesi. Abbiamo visto un aumento del diametro e della densità dei microvasi nella penombra e un maggior numero di nuove cellule endoteliali (le cellule che formano i vasi) in proliferazione.
• Astrociti Coinvolti: Abbiamo anche notato che gli astrociti, cellule di supporto del cervello, avvolgevano meglio i nuovi vasi sanguigni nei topi trattati, suggerendo una migliore stabilizzazione e funzionalità della nuova rete vascolare.

Abbiamo poi cercato di confermare questi risultati in vitro, usando cellule endoteliali microvascolari cerebrali umane (hCMEC/D3) messe in condizioni che simulano l’ictus (deprivazione di ossigeno e glucosio, OGD). Anche qui, la melatonina ha mostrato effetti positivi:

• Proteggeva le cellule dalla morte.
• Stimolava la loro migrazione (necessaria per formare nuovi vasi).
• Promuoveva la loro capacità di formare strutture tubulari simili a vasi (tube formation).

Il Meccanismo Segreto: La Via BMP6/Smad1/5/9

Ma come fa la melatonina a fare tutto questo? Qui entra in gioco la via di segnalazione che sospettavamo. Sia negli esperimenti sui topi che in quelli sulle cellule, abbiamo misurato i livelli delle proteine coinvolte. Abbiamo scoperto che la melatonina aumentava significativamente l’espressione di BMP6 e, di conseguenza, attivava la sua cascata di segnali a valle (aumentava la forma fosforilata, cioè attiva, di Smad1/5/9). Questo, a sua volta, portava a un aumento dei fattori pro-angiogenici VEGF e Ang1.

La prova del nove? Abbiamo provato a bloccare la BMP6. Nei topi, abbiamo usato un inibitore specifico (LDN214117) insieme alla melatonina. Nelle cellule, abbiamo usato una tecnica chiamata siRNA per “spegnere” il gene della BMP6. In entrambi i casi, gli effetti positivi della melatonina sull’angiogenesi e sull’espressione dei fattori correlati venivano contrastati o parzialmente inibiti. Questo ci ha dato una forte evidenza che la melatonina agisce proprio attraverso la via BMP6/Smad1/5/9 per promuovere la formazione di nuovi vasi sanguigni dopo un ictus.

Perché è Importante e Cosa Ci Riserva il Futuro?

Capite bene l’importanza di questa scoperta. Abbiamo identificato un meccanismo attraverso cui la melatonina, una molecola relativamente sicura e ben conosciuta, può aiutare il cervello a ripararsi dopo un ictus promuovendo la crescita di nuovi vasi sanguigni. Questo non solo migliora l’apporto di ossigeno e nutrienti alle aree danneggiate, ma supporta anche la sopravvivenza e la funzione dei neuroni, contribuendo a un miglior recupero neurologico a lungo termine.

Certo, siamo ancora a livello di ricerca pre-clinica su modelli animali. Serviranno ulteriori studi per confermare questi risultati e per capire se e come la melatonina possa essere usata efficacemente nell’uomo dopo un ictus. Bisogna definire dosaggi ottimali, finestre temporali di somministrazione e possibili interazioni. Potrebbero esserci anche altre vie attraverso cui la melatonina esercita i suoi effetti neuroprotettivi (come le sue note azioni anti-infiammatorie e antiossidanti) che meritano di essere esplorate in questo contesto.

Tuttavia, questi risultati aprono una strada promettente. L’idea di poter usare la melatonina per stimolare l’angiogenesi cerebrale e favorire il recupero funzionale dopo un ictus è davvero entusiasmante e offre una nuova speranza per migliorare la qualità di vita di milioni di persone colpite da questa condizione devastante.

Insomma, la prossima volta che penserete alla melatonina solo come a un aiuto per dormire, ricordatevi che questa piccola molecola potrebbe nascondere un potenziale enorme per la riparazione del nostro organo più complesso: il cervello. Continueremo a indagare!

Fonte: Springer