Malattia di von Willebrand Tipo 2A: L’Intrigante Caso della Doppia Eredità Genetica

Ciao a tutti! Oggi voglio portarvi con me in un viaggio affascinante nel mondo dell’ematologia e della genetica, parlando di una condizione particolare: la malattia di von Willebrand (VWD). Magari ne avete sentito parlare, è la malattia emorragica ereditaria più comune, ma come spesso accade in medicina, ci sono casi che ci sorprendono e ci insegnano sempre qualcosa di nuovo. In particolare, vi racconterò di un caso piuttosto raro di VWD di tipo 2A, reso ancora più interessante da una “doppia eredità” genetica inaspettata.

Immergiamoci nel Mondo della Coagulazione

Prima di tuffarci nel caso specifico, facciamo un piccolo ripasso. La malattia di von Willebrand è definita da un problema con una proteina fondamentale per la coagulazione del sangue: il fattore di von Willebrand (VWF). Immaginate questo fattore come una sorta di “colla” molecolare. Quando ci facciamo una ferita e un vaso sanguigno si danneggia, il VWF entra in azione: si attacca alla parete del vaso lesionata e aiuta le piastrine (le nostre piccole “toppe” del sangue) ad aderire tra loro e a formare il tappo che ferma l’emorragia. Non solo, il VWF svolge anche un altro ruolo cruciale: fa da “guardia del corpo” per un altro fattore della coagulazione, il fattore VIII (FVIII), proteggendolo dalla degradazione e prolungandone la vita nel nostro circolo sanguigno.

Se c’è un difetto nel VWF, o perché ne produciamo troppo poco (deficit quantitativo) o perché non funziona come dovrebbe (deficit qualitativo), ecco che l’adesione e l’aggregazione delle piastrine sono compromesse. Il risultato? Una maggiore tendenza al sanguinamento.

Cos’è Esattamente la Malattia di von Willebrand?

Questa malattia, descritta per la prima volta nel 1926 da Erik von Willebrand (che la distinse dall’emofilia, chiamandola “pseudo-emofilia ereditaria”), non è un’entità unica. Viene classificata in diversi tipi:

• Tipo 1: Il più comune. C’è una carenza parziale, quantitativa, di VWF. Generalmente i sintomi sono lievi o moderati.
• Tipo 2: Qui il problema è qualitativo, il VWF c’è ma non funziona bene. Si suddivide ulteriormente in sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N), ognuno con un difetto specifico:
  • 2A: Mancano le forme più grandi e più “appiccicose” del VWF (i multimeri ad alto peso molecolare), con ridotta adesione piastrinica.
  • 2B: Il VWF ha un’affinità *troppo* alta per le piastrine, il che porta a una loro aggregazione spontanea e alla loro rimozione dal circolo, insieme ai multimeri più grandi.
  • 2M: L’adesione alle piastrine è ridotta, ma la distribuzione dei multimeri è normale.
  • 2N: Il VWF non riesce a legare e proteggere bene il fattore VIII, mimando un po’ i sintomi dell’emofilia A lieve.
• Tipo 3: Il più raro e grave. C’è una carenza quasi totale di VWF.

La maggior parte dei casi di VWD si eredita in modo autosomico dominante (basta una copia del gene difettoso da un genitore), ma esistono anche forme recessive (servono due copie difettose, una da ciascun genitore), come spesso accade nel tipo 3 e in alcuni casi del tipo 2. I sintomi tipici? Sanguinamenti cutanei e mucosi (naso che sanguina spesso – epistassi, gengive sanguinanti, lividi facili, ciclo mestruale molto abbondante – menorragia) e sanguinamenti prolungati dopo traumi, interventi chirurgici o estrazioni dentarie. Nei casi più severi, con deficit importante anche di FVIII, possono verificarsi anche sanguinamenti articolari (emartri), simili a quelli dell’emofilia.

La Storia di una Paziente: Un Campanello d’Allarme Odontoiatrico

Ed eccoci al caso che voglio condividere con voi. Una ragazza di 27 anni si presenta nel nostro reparto di ematologia. Il motivo? Da due giorni le sanguinano le gengive dopo un’estrazione dentaria. Non un buon segno. Raccogliendo la sua storia, emerge che non è la prima volta che ha problemi di sanguinamento: episodi frequenti di epistassi in passato e una volta, nel 2007, una menorragia così importante da richiedere una trasfusione di plasma. Curiosamente, un intervento in laparoscopia per una rottura luteinica non aveva causato sanguinamenti anomali. La sua storia familiare, però, sembrava “pulita”, senza altri casi noti di disturbi emorragici.

All’esame fisico, nulla di particolare. Gli esami del sangue di routine (emocromo, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata, fibrinogeno, tempo di trombina) sono tutti nella norma. Sembrerebbe tutto a posto, ma l’esperienza insegna a non fermarsi alle apparenze, soprattutto con una storia di sanguinamenti ricorrenti.

La Diagnosi: Un Puzzle da Ricomporre

Il primo indizio arriva dai test di aggregazione piastrinica: l’aggregazione indotta dall’acido arachidonico (AA) è ridotta. Anche l’aggregazione indotta da basse concentrazioni di ristocetina (un antibiotico che “sfida” il legame VWF-piastrine) è diminuita, mentre torna normale con alte concentrazioni. Questo inizia a far suonare un campanello d’allarme specifico per la VWD.

Andiamo più a fondo. Misuriamo i livelli e l’attività del VWF e del FVIII. Ecco i risultati chiave:

• Attività del Fattore VIII (FVIII:C): 43% (leggermente ridotta, il limite inferiore della norma è spesso intorno al 50%)
• Antigene del Fattore von Willebrand (VWF:Ag): 26.2% (nettamente basso, normale >50%)
• Attività del Fattore von Willebrand (VWF:Ac o RCo): 5.7% (bassissima!)

Il rapporto VWF:Ac / VWF:Ag è molto inferiore a 0.7, un dato che suggerisce fortemente un difetto qualitativo, tipico del tipo 2. Escludiamo il tipo 1C (caratterizzato da un’aumentata clearance del VWF), il tipo 2N (perché l’attività del FVIII non è così drammaticamente bassa rispetto al VWF:Ag) e il tipo 3 (perché il VWF non è completamente assente). Il test di aggregazione con ristocetina (RIPA) a basse dosi era diminuito, non aumentato, quindi escludiamo anche il tipo 2B.

Il pezzo finale del puzzle diagnostico arriva dall’analisi dei multimeri del VWF. Questo test, eseguito tramite elettroforesi su gel di agarosio, permette di visualizzare le diverse “taglie” del VWF circolante. Nel nostro caso, l’analisi mostra una marcata riduzione dei multimeri ad alto peso molecolare (HMWM) e di quelli a peso molecolare intermedio (IMWM). Questa è la “firma” classica della VWD di tipo 2A. Diagnosi confermata!

Il Colpo di Scena Genetico: Eredità Complessa

Ma la storia non finisce qui. La genetica spesso riserva sorprese. Dato che la VWD è una malattia ereditaria, si è deciso di indagare il gene VWF (localizzato sul cromosoma 12) della paziente e dei suoi genitori tramite sequenziamento dell’intero esoma. Ed ecco la scoperta interessante: la paziente non ha una, ma due diverse mutazioni nel gene VWF, una su ciascuna copia del gene (stato di eterozigosi composta).

• Una mutazione, c.2281+1G>A, è stata ereditata dal padre. Si tratta di una mutazione di splicing nell’introne 17, che potenzialmente altera la corretta “cucitura” del messaggio genetico.
• L’altra mutazione, c.4654T>A (p.Phe1152Ile), è stata ereditata dalla madre. Questa è una mutazione missenso nell’esone 28, che causa la sostituzione di un amminoacido (Fenilalanina con Isoleucina) nella proteina matura, specificamente nella regione A2, una zona critica per la suscettibilità del VWF al taglio da parte di un enzima chiamato ADAMTS13.

La cosa ancora più curiosa è che nessuna di queste due specifiche mutazioni era stata precedentemente riportata in letteratura scientifica o nei database genetici. Secondo le linee guida ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics), la mutazione ereditata dal padre (c.2281+1G>A) è classificata come patogenetica (cioè causa di malattia), mentre quella ereditata dalla madre (c.4654T>A) è considerata una variante di significato clinico incerto (VUS).

E i genitori? Il padre, pur portando la mutazione patogenetica, aveva livelli di VWF:Ag e VWF:Ac superiori al 50%, quindi non soddisfaceva i criteri per la diagnosi di VWD. La madre, invece, aveva un livello di VWF:Ag del 40%. Secondo alcune raccomandazioni (come quelle britanniche), questo la classificherebbe come avente “basso VWF”, una condizione che può associarsi a sintomi emorragici lievi ma non è considerata una vera e propria VWD definita. Nessuno dei due genitori, infatti, riportava una storia significativa di sanguinamenti anomali.

Questo scenario spiega perfettamente la situazione: ciascun genitore è portatore di una mutazione diversa sul gene VWF, ma avendo l’altra copia del gene normale, non manifestano (o manifestano in modo minimo) la malattia. La paziente, avendo ereditato entrambe le copie difettose (seppur con difetti diversi), manifesta invece un fenotipo clinico chiaro di VWD tipo 2A. È un classico esempio di come l’eterozigosi composta possa portare a una malattia recessiva o semi-recessiva anche quando i genitori sembrano sani.

Sfide Diagnostiche e Prospettive Terapeutiche

Questo caso sottolinea quanto possa essere complessa la diagnosi di VWD, specialmente per i tipi qualitativi come il 2A. Non basta misurare solo la quantità di VWF (VWF:Ag), è fondamentale valutarne anche l’attività (VWF:Ac) e, nei casi sospetti, analizzare i multimeri e procedere con l’analisi genetica. Quest’ultima sta diventando sempre più importante per confermare la diagnosi, definire il sottotipo preciso e comprendere meglio la patogenesi molecolare, anche se test come l’analisi dei multimeri o il sequenziamento genico non sono ancora disponibili ovunque.

Per valutare la severità dei sintomi emorragici, si usa spesso uno strumento standardizzato chiamato ISTH-BAT (International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool). La nostra paziente ha ottenuto un punteggio di 7, considerato significativo (1 punto per epistassi frequente, 2 per sanguinamento post-estrazione, 4 per menorragia con necessità di trasfusione).

E per quanto riguarda il trattamento? Le opzioni includono:

• Desmopressina (DDAVP): Uno farmaco che stimola il rilascio di VWF immagazzinato nelle cellule endoteliali. È efficace nel tipo 1 e in alcuni casi di tipo 2, ma è controindicato nel tipo 2B (perché può peggiorare la trombocitopenia) e spesso non molto utile nel tipo 2A e nel tipo 3.
• Concentrati di VWF/FVIII: Derivati dal plasma umano, forniscono direttamente i fattori mancanti o difettosi. Sono il trattamento di scelta per i tipi più severi o quando la DDAVP non è efficace/indicata. Esistono anche prodotti con solo VWF ricombinante, ma la loro disponibilità può variare.
• Farmaci antifibrinolitici (es. acido tranexamico): Aiutano a stabilizzare i coaguli già formati, utili soprattutto per sanguinamenti mucosi o procedure minori.

Cosa Ci Insegna Questo Caso?

Questo caso di VWD tipo 2A con mutazione eterozigote composta è un bellissimo esempio della complessità della genetica umana e delle malattie ereditarie. Ci ricorda che:

• La diagnosi di VWD richiede un approccio a più livelli, combinando storia clinica, test di laboratorio specifici (Ag, Ac, multimeri) e, sempre più spesso, analisi genetiche.
• L’ereditarietà non è sempre semplice: l’eterozigosi composta può portare a manifestazioni cliniche anche quando i genitori portatori sono asintomatici o quasi.
• La ricerca continua a scoprire nuove mutazioni e a migliorare la nostra comprensione della VWD, aprendo la strada a diagnosi più precise e terapie potenzialmente più mirate in futuro.

Spero che questo tuffo nel mondo della malattia di von Willebrand vi sia piaciuto e vi abbia incuriosito. È un campo in continua evoluzione, dove ogni caso può aggiungere un tassello importante alla nostra conoscenza!

Fonte: Springer