Malattia di Fabry e Ossa Fragili: Un Legame Nascosto Svelato dalla DXA

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa che mi ha davvero colpito nel mondo della ricerca medica: un legame forse sottovalutato tra una malattia rara, la Malattia di Fabry, e la salute delle nostre ossa. Sembra strano, vero? Di solito, quando pensiamo alla Fabry, ci vengono in mente problemi al cuore, ai reni… ma le ossa? Eppure, uno studio recente ha acceso i riflettori proprio su questo aspetto, usando una tecnica chiamata assorbimetria a raggi X a doppia energia, o più semplicemente DXA.

Cos’è la Malattia di Fabry? Un Breve Ripasso

Prima di addentrarci nei dettagli dello studio, rinfreschiamoci un attimo la memoria. La Malattia di Fabry (FD) è una condizione genetica rara, legata al cromosoma X. In pratica, chi ne soffre ha un difetto in un gene chiamato GLA, che porta alla carenza di un enzima, l’alfa-galattosidasi A (AGAL-A). Senza questo enzima che funziona a dovere, alcune sostanze grasse, come la globotriaosilceramide (GL-3) e la globotriaosilsfingosina (Lyso-GL3), si accumulano nei lisosomi delle nostre cellule. Questo accumulo, nel tempo, danneggia diversi organi e sistemi: cuore e reni sono i più colpiti, ma anche nervi, pelle, occhi e udito possono risentirne. È una malattia complessa che richiede un approccio multidisciplinare.

Il Legame Inaspettato: Fabry e Salute Ossea

Ecco la parte interessante: già dal 2005 si sospettava un legame tra la Fabry e una ridotta densità minerale ossea (BMD), ma è un aspetto spesso trascurato. Studi precedenti, come uno in Danimarca su pazienti non trattati, avevano già mostrato percentuali preoccupanti di osteopenia (ossa più deboli del normale) al collo del femore (46%) e alla colonna lombare (27%). Un altro studio francese aveva trovato anomalie ossee nel 57% dei pazienti analizzati, con alcuni casi di fratture vertebrali.

Ma perché questa connessione? Le ipotesi sono diverse:

• Ridotto assorbimento di calcio
• Bassi livelli di vitamina D
• Insufficienza renale (che può alterare il metabolismo osseo)
• Iperparatiroidismo secondario
• Uso di steroidi o farmaci antiepilettici (usati per il dolore neuropatico tipico della Fabry)

Tuttavia, nessuna di queste cause è stata definitivamente identificata come la spiegazione principale nella Fabry. E la cosa più sorprendente è che, ad oggi, non ci sono linee guida specifiche per lo screening della densità ossea o per il trattamento dell’osteoporosi/osteopenia nei pazienti con Fabry. C’è poca consapevolezza, anche tra i pazienti stessi.

Il Nostro Studio: Scavare a Fondo con la DXA

Proprio per colmare questa lacuna, abbiamo condotto uno studio retrospettivo, analizzando i dati di 25 persone con diagnosi confermata di Malattia di Fabry, seguite presso l’University of California—Irvine Medical Center tra il 2008 e il 2023. L’età media era di circa 51 anni, con un range che andava dai 18 ai 77 anni. La maggior parte (88%) era in terapia enzimatica sostitutiva (ERT), il trattamento standard per la Fabry.

Abbiamo raccolto i risultati delle loro scansioni DXA più recenti, concentrandoci sulla colonna lombare e sul collo del femore. La DXA è lo strumento standard per misurare la densità ossea: è precisa, accurata e comporta una bassa esposizione alle radiazioni. Abbiamo analizzato due tipi di punteggi:

• Z-score: Confronta la densità ossea del paziente con quella di persone sane dello stesso sesso, età e gruppo etnico. Uno Z-score ≤ -2.0 indica una densità ossea significativamente bassa per l’età.
• T-score: Confronta la densità ossea con quella di un giovane adulto sano (di riferimento). Viene usato per diagnosticare l’osteopenia (T-score tra -1.0 e -2.5) e l’osteoporosi (T-score < -2.5) nelle donne in post-menopausa e negli uomini sopra i 50 anni.

Abbiamo poi cercato correlazioni tra questi punteggi e vari fattori demografici e clinici, raccolti più o meno nello stesso periodo della DXA (entro ± 9 mesi): durata della malattia, durata della ERT, indice di massa corporea (BMI), funzione renale (eGFR), livelli di creatinina, GL3, Lyso-GL3, calcio, vitamina D e fosfatasi alcalina.

Risultati Sorprendenti: Quanto è Diffusa la Fragilità Ossea?

I risultati sono stati piuttosto allarmanti. In generale, lo Z-score medio per tutti i partecipanti era -1.2, ma ben il 24% (6 persone) aveva uno Z-score ≤ -2.0, indicando ossa più deboli del previsto per la loro età.

Ma il dato più impressionante emerge analizzando i T-score nel gruppo a maggior rischio (donne in post-menopausa e uomini ≥ 50 anni, in totale 15 persone):

• L’86.7% (13 persone su 15) aveva risultati anormali (osteopenia o osteoporosi).
• Il 53.3% (8 persone) aveva osteopenia.
• Il 33.3% (5 persone) aveva osteoporosi franca.

Solo 2 persone in questo gruppo avevano una densità ossea normale! Abbiamo anche notato una differenza significativa tra i sessi: gli uomini tendevano ad avere Z-score peggiori rispetto alle donne (media -1.98 vs -0.45). Un caso particolarmente eclatante è stato quello di un ragazzo di 19 anni, con sintomi di Fabry iniziati a 12 anni, che presentava Z-score bassissimi (-3.60 alla colonna, -2.7 al femore) e livelli molto alti di Lyso-GL3, un marker della malattia.

Alla Ricerca di Indizi: Cosa si Correlava con la Densità Ossea?

Cercando di capire *perché* queste ossa fossero così fragili, abbiamo trovato delle correlazioni significative:

• Lyso-GL3: C’era una forte correlazione *negativa* tra i livelli di Lyso-GL3 (un indicatore della gravità della malattia) e sia gli Z-score che i T-score. In parole povere: più alto era il Lyso-GL3, più bassa era la densità ossea. Questo è un indizio importantissimo, che suggerisce un ruolo diretto della malattia stessa sull’osso.
• BMI (Indice di Massa Corporea): Abbiamo trovato una correlazione *positiva* tra BMI e Z-score. Chi aveva un BMI più alto tendeva ad avere Z-score migliori. L’obesità può avere effetti complessi sull’osso, a volte protettivi, a volte no, ma in questo gruppo sembrava esserci un effetto benefico.
• Calcio: C’era una correlazione *positiva* tra i livelli di calcio nel sangue e i T-score (nel gruppo >50/post-menopausa). Livelli di calcio più alti erano associati a T-score migliori. Questo sottolinea l’importanza del calcio per la salute ossea, anche in questo contesto.
• Età: Come prevedibile, c’era una correlazione *negativa* tra l’età e i T-score. Le persone più anziane tendevano ad avere T-score più bassi.

Cosa *Non* Sembrava Correlato (nel nostro studio)?

Altrettanto interessante è stato notare cosa *non* mostrava una correlazione statisticamente significativa con gli Z-score o i T-score nel nostro gruppo di pazienti:

• Funzione renale (misurata con eGFR o creatinina)
• Livelli di Vitamina D
• Durata della malattia di Fabry
• Durata della terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
• Livelli di GL3 (l’altro marker lipidico)
• Livelli di fosfatasi alcalina
• Uso di farmaci antiepilettici (presi da 5 pazienti, ma senza un legame chiaro con la BMD)
• Uso di supplementi di Vitamina D (presi dal 60% dei pazienti, ma senza correlazione significativa con i punteggi DXA)

L’assenza di correlazione con la funzione renale è particolarmente degna di nota. Spesso si pensa che i problemi ossei nei pazienti Fabry siano una conseguenza del danno renale (che è comune nella malattia). Tuttavia, i nostri dati suggeriscono che, almeno in questo gruppo, la causa della bassa densità ossea potrebbe essere più direttamente legata alla malattia di Fabry stessa (come indicato dalla forte correlazione con Lyso-GL3), piuttosto che essere solo una conseguenza del danno renale.

Considerazioni Aggiuntive e Implicazioni Future

Abbiamo anche osservato alcuni casi particolari. Ad esempio, un paziente con osteoporosi passava molto tempo in vasche di deprivazione sensoriale (floatation therapy) con acqua satura di solfato di magnesio per alleviare il dolore. Sebbene questa terapia possa aiutare, ci siamo chiesti se l’uso eccessivo potesse contribuire alla perdita ossea, un po’ come succede agli astronauti in microgravità. È un’ipotesi da esplorare.

Inoltre, abbiamo notato che, nonostante l’alta prevalenza di osteopenia/osteoporosi e il fatto che 5 pazienti avessero avuto fratture, solo due stavano assumendo bisfosfonati (farmaci comuni per l’osteoporosi). C’è una certa cautela nell’usare questi farmaci in pazienti con problemi renali (come possono avere i pazienti Fabry), ma spesso possono essere usati con dosaggi adeguati. Questo evidenzia la necessità di strategie terapeutiche specifiche per l’osteoporosi nella Fabry.

Certo, il nostro studio ha dei limiti: il numero di partecipanti è relativamente piccolo (la Fabry è rara!), è retrospettivo e le misurazioni DXA non sono state tutte eseguite con la stessa macchina. Inoltre, non avevamo dati su altri parametri importanti per il metabolismo osseo come il paratormone (PTH) o i livelli di fosfato.

Il Messaggio da Portare a Casa

Nonostante i limiti, penso che questo studio mandi un messaggio forte e chiaro: la bassa densità minerale ossea (osteopenia e osteoporosi) è molto comune nei pazienti con Malattia di Fabry, specialmente negli uomini e nelle persone più anziane. La forte correlazione con i livelli di Lyso-GL3 suggerisce che la malattia stessa giochi un ruolo diretto nell’indebolimento delle ossa.

Questo cosa significa in pratica? Significa che dobbiamo prestare molta più attenzione alla salute ossea nei pazienti Fabry. Le scansioni DXA dovrebbero probabilmente diventare parte della routine di controllo, magari iniziando anche prima di quanto si faccia di solito. Un buon controllo della malattia, ad esempio con la terapia ERT che abbassa il Lyso-GL3, potrebbe essere cruciale anche per prevenire la perdita ossea. E non dimentichiamo l’importanza di mantenere adeguati livelli di calcio, magari con la dieta e l’integrazione di vitamina D (anche se nel nostro studio la vitamina D non correlava direttamente, è fondamentale per l’assorbimento del calcio).

Capire meglio come la Fabry influenzi le ossa ci permetterà di offrire cure davvero multidisciplinari e di prevenire fratture debilitanti. La ricerca deve continuare, ma intanto, accendiamo i riflettori su questo aspetto nascosto della Malattia di Fabry!

Fonte: Springer